info:ar-repo/semantics/tesis doctoral
Rol de la actividad eléctrica en el desarrollo neuronal en el hipocampo adulto
Fecha
2012-03-26Registro en:
Davies Sala, M. G. (2018). Rol de la actividad eléctrica en el desarrollo neuronal en el hipocampo adulto. (Tesis de posgrado). Universidad Nacional de Quilmes, Bernal, Argentina.
Institución
Resumen
El giro dentado del hipocampo es una de las dos regiones del cerebro de mamíferos adultos en
las cuales se producen neuronas durante toda la vida. Estas neuronas granulares
dentadas (dentate granule cells: DGC) nacidas en el adulto maduran a lo largo de un
período de aproximadamente 6 semanas, durante el cual exhiben una secuencia precisa de
ensamblado de sus conexiones sinápticas aferentes y de la expresión de marcadores
neuronales. La maduración neuronal en el adulto recapitula la secuencia descripta en el
desarrollo, aunque la velocidad de maduración neuronal es menor. Estos cambios en la
velocidad de maduración podrían estar orquestados tanto por un programa intrínseco como
por señales ambientales. En esta tesis hemos estudiado la hipótesis de que la actividad
eléctrica del propio nicho neurogénico podría actuar como modulador de la maduración de las
DGCs. Para realizar estos estudios hemos utilizado un retrovirus murino con el fin de expresar
tanto proteínas fluorescentes como otros genes en las DGCs nuevas. Inicialmente
encontramos que la maduración neuronal en la región septal del hipocampo, que es
eléctricamente muy activa, ocurre a una tasa muy alta. En contraposición con lo que sucede en
la región temporal, que es menos activa eléctricamente y muestra una maduración neuronal
lenta.
Luego determinamos que el ejercicio físico produce un aumento en la actividad eléctrica
del hipocampo temporal y un consecuente incremento en la velocidad de maduración de las
neuronas nuevas en esa área. El rol de la actividad eléctrica intrínseca en el control de la
maduración fue investigado recurriendo a la sobreexpresión del canal de potasio de
rectificación entrante Kir2.1 en las neuronas nuevas, para reducir su excitabilidad
intrínseca. Estas neuronas mostraron una maduración muy lenta comparada con las
neuronas control. Finalmente encontramos que la actividad neuronal intrínseca determina
una mayor sobrevida de las DGCs nuevas. Hacia el final de la tesis describimos la construcción
de una nueva herramienta que nos permitirá determinar con precisión el momento del
desarrollo neuronal en el cual las nuevas DGCs son más sensibles a la presencia o ausencia
de actividad eléctrica. Nuestros resultados revelan una nueva forma de plasticidad
dependiente de actividad la cual actúa en la maduración neuronal, integración funcional y
sobrevida de las neuronas nacidas en el hipocampo adulto. The dentate gyrus of the hippocampus is one of the two regions of adult mammalian brain that
produces new neurons throughout life. These adult‐born dentate granule cells (DGC) develop
for about 6 weeks following a precise sequence of afferent synaptogene sis and dynamic
expression of neuronal markers. Neuronal maturation in the adult hippocampus recapitulates
the sequence of neuronal maturation that occurs during perinatal development but in a much
slower rate. This observation suggests that functional integration of newborn granule cells into
hippocampal circuits is orchestrated by the combination of environmental signals and intrinsic
programs. In this thesis we have tested the hypothesis that electrical activity in the
neurogenic niche could act as a developmental modulator of DGCs. We used murine
leukemia‐derived retroviruses to express fluorescent proteins and different transgenes in new
Repositorio Institucional Digital de Acceso Abierto, Universidad Nacional de Quilmes
DGCs to address the question. Initially we found that neuronal maturation in septal region of
hippocampus, which is electrically very active, occurred at a high rate. This observation was in
contrast to what we found in the temporal region, it was electrically less active and DGC´s
showed a slower rate of maturation. We also found that physical exercise increases neuronal
activity in the temporal hippocampus and accelerates maturation rate in this area. To study
the role of intrinsic electrical activity in the control of neuronal maturation, we overexpressed an
inward rectifying potassium channel Kir2.1 in newborn DGCs to diminish their intrinsic
excitability. DGCs expressing Kir showed a slower rate of maturation compared to control
neurons. We found that intrinsic neuronal activity determinates the survival rate in new neurons.
Finally, we began to describe a novel tool that will allow us to manipulate intrinsic neuronal
activity in an inducible fashion to address the maturation stages at which newborn DGCs are
most sensitive to activity‐induced maturation. Our findings reveal a novel type of
activity‐dependent plasticity acting on neuronal maturation, functional integration and survival of
adult‐born hippocampal neurons.