EFEITOS da 1,10-fenantrolina-5,6-diona e Seus Derivados Metálicos Sobre Amostras Clínicas de Klebsiella Pneumoniae Produtoras de Carbapenemase Kpc: Potencial Sinérgico Com Carbapenêmicos

Abstract

Infecções causadas por Klebsiella pneumoniae produtora de carbapenemase KPC (Kp-KPC) constituem uma grande ameaça para a prática clínica, visto que são associadas a elevadas taxas de mortalidade e possuem escassas opções terapêuticas disponíveis. Atualmente estão sendo detectadas cepas dessa bactéria com resistência a todos os agentes antimicrobianos conhecidos, corroborando a urgente necessidade por novos tratamentos eficazes. O presente estudo teve como objetivo avaliar os efeitos de fendiona e seus derivados, Cu-fendiona e Ag-fendiona, sozinhos e combinados aos carbapenêmicos meropenem (MPM) e imipenem (IMP) em diferentes amostras de Kp-KPC, in vitro e em modelo de Galleria mellonella. Para tal foram investigados: (i) os valores de concentração inibitória mínima (CIM) e de concentração bactericida mínima (CBM) dos compostos; (ii) o efeito da combinação dos compostos com MPM e IMP por meio de checkerboard e curva tempo-morte; e (iii) o efeito de combinações sinérgicas em modelo in vivo de G. mellonella. Os resultados obtidos pela determinação da CIM e da CBM demonstraram boa atividade antimicrobiana pelos três compostos contra todas as 46 amostras. Os valores médios da CIM de fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona foram 42,06, 9,88, e 10,10 μg/ml, respectivamente. Por meio do checkerboard foram testadas combinações dos compostos com MPM e IMP sobre 9 amostras clonalmente não-relacionadas, e não foi observada a presença de efeitos indiferentes ou antagônicos em qualquer uma das seis combinações testadas. Maiores taxas de sinergismo foram observadas nas três combinações contendo MPM, sendo esse efeito detectado em 66,67%, 77,78%, e 33,33% das amostras quando em associação a fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona, respectivamente. Pelo método de curva tempo-morte foram testadas as combinações de MPM com Cu-fendiona e Ag-fendiona sobre duas amostras clonalmente não-relacionadas. Foi demonstrado que as combinações contendo concentrações de ½ xCIM de cada agente produziram efeito sinérgico, sendo verificado entre nove e 12 horas de teste. Observou-se que a combinação de MPM com o composto Ag-fendiona foi capaz de erradicar o inóculo (106 UFC/mL) aplicado no teste. Os níveis de toxicidade aguda de fendiona e seus derivados foram avaliados em modelo de G. mellonella, sendo os resultados considerados satisfatórios no que se refere à utilização desses compostos sozinhos ou combinados. A eficácia das combinações foi também avaliada in vivo em modelo de infecção de G. mellonella sobre as mesmas duas amostras empregadas na curva tempo-morte. Foi verificada uma superioridade estaticamente significativa do tratamento com as combinações em relação à administração dos agentes sozinhos. Assim, os resultados obtidos no nosso estudo demonstram o potencial de fendiona, Cu-fendiona e Ag-fendiona como candidatos a fármacos sozinhos ou combinados a antimicrobianos carbapenêmicos.