Caracterização de mutações que conferem resistência ao tratamento com imatinibe

Abstract

A Leucemia mielóide crônica (LMC) é caracterizada por uma alteração citogenética conhecida, o cromossomo Philadelphia (Ph),resultado da translocação recíproca t(9;22)(q34;q11).O gene de fusão bcr-abl codifica uma proteína de fusão com atividade tirosina cinase aumentada que desregula vias de transdução de sinais ligadas a proliferação, apoptose e diferenciação celular. A evolução natural da LMC quando não tratada é trifásica, mas atualmente, esta dinâmica foi alterada a partir do desenvolvimento dos inibidores de tirosina cinase (ITC). O imatinibe (Glivec®, Novartis) foi o primeiro ITC aprovado para o tratamento da LMC. A atualização de oito anos do estudo internacional randomizado do interferon e imatinibe (IRIS), ratificou a eficácia e a segurança do uso de imatinibea longo prazo com uma sobrevida global de 85% e uma sobrevida livre de evento de 81%.Entretanto, algumas mutações no domínio cinasedo gene bcr-ablconferem resistência elevada a um ou mais ITC influenciando a escolha da terapia subsequente como no caso de uma mutação T315I, que é altamente resistente ao imatinibe.Apesar de múltiplos fatores contribuírem para a resistência ao imatinibe, a presença de mutação é mais prevalente e tem sido a mais investigada. Diante disso, foram selecionados pacientes de dois hospitais da Região da Grande Vitória que realizam atendimento aos pacientes portadores de LMC pelo Sistema Único de Saúde (SUS) que são encaminhados para o Laboratório de Biologia Molecular do Centro de Transplante de Medula Óssea (CEMO) do Instituto Nacional de Câncer (INCA) para avaliação da resposta molecular aos ITCs, para análise de mutação. Também foi desenvolvido um banco de dados no Microsoft Access® para LMCque permite relacionar informações clínicas e laboratoriais de citogenética e biologia molecular, facilitando o acompanhamento de pacientes com LMC, a compreensão da evolução da doença e o desenvolvimento de pesquisas biotecnológicas.

The chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by a cytogenetic alteration known as Philadelphia chromosome (Ph), a result of reciprocal translocation t (9; 22) (q34; q11). The resulting fusion bcr-abl gene encodes a protein with tyrosine kinase constitutive activity that deregulates signal transduction inducing proliferation, apoptosis, and cellular differentiation. The natural evolution of CML is currently changing with the development of tyrosine kinase inhibitors (TKI). Imatinib (Gleevec® , Novartis) was the first TKI approved for the treatment of CML. The eight-year update of the international randomized study of interferon and imatinib (IRIS), confirmed the efficacy and safety of imatinib in the long term with an overall survival of 85% and an event-free survival of 81%. However, some mutations in the kinase domain BCR-ABL confer resistance to one or more TKI, influencing the choice of therapy, as in the case of a T315I mutation, which is highly resistant to imatinib. Although many factors contribute to the resistance to imatinib, the presence of mutations is more prevalent and has been further investigated. Therefore, were aimed to perform mutation analysis in patients with a resistant phenotype of two cancer reference hospitals in Vitoria, ES, Brazil. We also developed a CML database relating clinical information and laboratory cytogenetics and molecular biology results, facilitating the monitoring of CML patients, as well as the understanding of disease progression.