Eventos tempranos condicionantes de enfermedades neurodegenerativas

Abstract

Estudios clínicos sugieren que las complicaciones obstétricas están relacionadas con el desarrollo de alteraciones funcionales en el sistema nervioso central del individuo adulto. Una hipótesis establecida indica que las enfermedades neurodegenerativas estarían asociadas a un proceso iniciado por un estrés oxidativo temprano, y mediante distintos modelos experimentales tratamos de identificar cambios que pueden producirse durante la preñez, o al momento del nacimiento, relacionados con trastornos conductuales o cognitivos descriptos en enfermedades neurodegenerativas. De esta manera mediante una asfixia perinatal global que no afecta la sobrevida del individuo, hemos descripto alteraciones en las sinapsis de neoestriado e hipocampo, observando agregación proteica y ubiquitinación aumentada así como cambios en el contenido de actina, mientras que en retina describimos alteraciones en la actividad de la oxido nítrico sin-tasa. Resultados similares fueron reproducidos in vitro usando cultivos organotípicos, donde las estructuras del cerebro y las conexiones entre los diferentes núcleos se conservan. En un tercer modelo donde se induce una diabetes gestacional (DG) hemos evidenciado alteraciones importantes en las vías de señalización intracelular en cerebro embrionario involucradas en el proceso de muerte celular programada. En este mismo modelo estamos evaluando los efectos de la DG sobre la expresión de receptores hepáticos X y su relación con la expresión de la enfermedad de Alzheimer.

Clinical studies suggest that obstetric complications are related to the development of functional alterations in the central nervous system of an adult. An established hypothesis suggests that neurodegenerative diseases would be associated to a process initiated by early oxidative stress. Then, using different experimental models, early changes that may occur during pregnancy or at the perinatal period related to behavioral or cognitive disorders described in neurodegenera-tive diseases are identified. Using the model of perinatal asphyxia without affecting the survival of the individual, changes in neostriatum and hippocampus synapses, such as increased protein aggregation and ubiquitination as well as changes in the actin content have been described. On the other hand, in the retina, alterations of nitric oxide synthase were also observed. Similar results were reproduced in vitro using organotypic cultures where the brain structures and connections between different nuclei are preserved. In a third model, induction of gestational diabetes (GD) has shown significant alterations in the intracellular signaling pathways involved in the embryonic brain related to programmed cell death. In this model, we are currently evaluating the effects of GD on the levels of liver X receptors and their possible relationship with the expression of Alzheimer disease.

Estudos clínicos sugerem que as complicações obstétricas estão relacionadas com o desenvolvimento de alterações funcionais no sistema nervoso central do indivíduo adulto. Una hipótese estabelecida indica que as doenças neurodegenerativas estariam associadas a um processo iniciado por um estresse oxidativo precoce, e através de diferentes modelos experimentais procuramos identificar alterações que podem ser produzidas durante a prenhez, ou no momento do nascimento, relacionados com transtornos de conduta ou cognitivos descritos em doenças neurodegenerativas. Deste modo, mediante uma asfixia perinatal global que não afeta a sobrevida do indivíduo, temos descrito alterações nas si-napses de neoestriado e hipocampo observando agregação proteica e ubiquitinação aumentada bem como alterações no conteúdo de actina, ao passo que em retina descrevemos al-terações na atividade da óxido nítrico sintase. Resultados similares foram reproduzidos in vitro usando culturas organo-típicas, onde as estruturas do cérebro e as conexões entre os diferentes núcleos se conservam. Num terceiro modelo onde se induz uma diabetes gestacional (DG) temos evidenciado alterações importantes nas vias de sinalização intracelular em cérebro embrionário envolvidas no processo de morte celular programada. Neste mesmo modelo estamos avaliando os efeitos da DG sobre a expressão de receptores hepáticos X e sua relação com a expressão da doença de Alzheimer.