Orientador: Carlos Amilcar ParadaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Está bem estabelecido que a hiperalgesia inflamatória depende da liberação de TNF-alfa. Contudo, tem sido postulado que TNF-alfa, por sua vez, induz a liberação de outras citocinas pró-inflamatórias, tais como IL-1beta, IL-6 e IL-8 (CINC-1 nos ratos). Estas citocinas induzem a liberação de mediadores inflamatórios finais, como prostaglandinas e aminas simpatomiméticas que, em última instância, diretamente sensibilizam os nociceptores. Estudos prévios demonstraram que a talidomida, a qual inibe a síntese de TNF-alfa, impede o desenvolvimento de hiperalgesia inflamatória. No entanto, os resultados do presente estudo demonstraram que a administração sistêmica de talidomida embora impedisse completamente o desenvolvimento da hiperalgesia induzida pela carragenina, diminuiu apenas parcialmente os níveis de IL-1beta e não alterou os níveis de IL-6 e CINC-1. Baseado nestes dados iniciais, foi investigado se a ativação dos receptores neuronais de TNF-alfa tipo 1 e 2 nos nociceptores, TNFR1 e TNFR2, são importantes para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatória. Os resultados demonstraram que a administração intratecal de oligodeoxinucleotideos antisense (ODN-AS) contra o receptor TNFR1 ou TNFR2 preveniu completamente a hiperalgesia induzida por carragenina. Além disso, a administração de uma dose sub limiar de PGE2 (4 ng) que não induz hiperalgesia, quando coadministrada com TNF-alfa (0,8 pg/pata) em ratos tratados com dexametasona (1 mg/Kg/mL), induziu hiperalgesia com a mesma magnitude da dose de 100 ng de PGE2. Por outro lado, a hiperalgesia induzida pela coadministração de 4 ng de PGE2 e TNF-alfa foi completamente prevenida pelo tratamento intratecal com ODN-AS contra TNFR1 ou TNFR2. Uma vez que apenas a administração de TNF-alfa com dexametasona não induziu hiperalgesia, estes resultados permitem concluir que a ativação dos receptores TNFR1 e TNFR2 neuronais do nociceptor pelo TNF-alfa liberado durante o processo inflamatório aumenta a susceptibilidade do nociceptor à ação da PGE2, sendo esta ativação necessária para o desenvolvimento da hiperalgesia inflamatóriaAbstract: It is well known that inflammatory hyperalgesia depends on TNF-alpha release. However, it has been postulated that TNF-alpha, in turn, induces the release of other pro-inflammatory cytokines, such as IL-1beta, IL-6 e IL-8 (CINC-1 in rats). These cytokines induce the release of final inflammatory mediators, as prostaglandins and sympathetic amines, which, ultimately, directly sensitize the nociceptors. Previous studies demonstrated that thalidomide, which inhibits the synthesis of TNF-alpha, prevents the development of inflammatory hyperalgesia. However, our results demonstrated that systemic administration of thalidomide, although, completely preventing the development of carrageenan-induced hyperalgesia, only slightly decreased the level of IL-1beta and did not alter the levels of IL-6 and CINC-1. Based on these initial data, we investigated whether the activation of TNF-alpha receptors type 1 and 2 in the nociceptors (TNFR1 and TNFR2) are important for the development of inflammatory hyperalgesia. Our results demonstrated that the intrathecal administration of oligodeoxynucleotide antisense (ODN-AS) against TNFR1 and TNFR2 completely prevented carrageenan-induced hyperalgesia. Furthermore, the administration of a sub-threshold dose of PGE2 (4 ng) that does not induce hyperalgesia when co-administered with TNF-alpha (0.8 pg/paw) in rats pre-treated with dexamethasone (1 mg/Kg/ml), induced hyperalgesia at the same magnitude of that resulting from 100 ng PGE2. Moreover, the hyperalgesia induced by the co-administration of 4 ng of PGE2 and TNF-alpha was completely prevented by the treatment with ODN-AS against TNFR1 and TNFR2. Since, only the administration of TNF-alpha with dexamethasone did not induce hyperalgesia, these studies lead us to conclude that the activation of neuronal TNFR1 and TNFR2 receptors by TNF-alpha increases the susceptibility of the nociceptor to PGE2, which, in turn, is essential for the development of hyperalgesiaMestradoFisiologiaMestra em Biologia Funcional e Molecular132634/2015-5CNPQ