Orientadores: Pablo Agustin Vargas, Felipe Paiva FonsecaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de PiracicabaResumo: O ameloblastoma é um tumor odontogênico benigno, porém com comportamento local agressivo devido seu potencial de infiltração e destruição óssea, afetando preferencialmente a região posterior de mandíbula. A sua contraparte maligna, o carcinoma ameloblástico, pode surgir de novo ou desenvolver-se de um ameloblastoma prévio, estando associado a um alto índice de recidivas e metástases linfonodal e a distância. Embora sejam raros, ambos representam os tumores odontogênico benigno e maligno mais frequentemente diagnosticados nos principais serviços de Patologia Oral. Os mecanismos moleculares envolvidos com a etiopatogenia destes tumores são pouco conhecidos, e apesar de alterações no sistema de reparo de erros de pareamento de bases do DNA, conhecido como sistema mismatch (MMR) favorecerem o desenvolvimento de diferentes neoplasias humanas, a importância destes no desenvolvimento do ameloblastoma e do carcinoma ameloblástico ainda carece de estudos. O MMR humano compreende o conjunto de proteínas divididas em dois grupos, hMutS e hMutL. Sua principal função é de corrigir erros de pareamentos e de loops de inserção e deleção das bases nitrogenadas no DNA. Uma variedade de neoplasias e condições potencialmente malignas possuem alteração desse sistema. Os objetivos deste trabalho estão divididos em capítulos e compreendem: (i) conceituar a função das proteínas do sistema mismatch nas lesões neoplásicas humanas, com ênfase nas que acometem a região oral; (ii) analisar quantitativamente a imunoexpressão das proteínas hMutS em germes dentais humanos, ameloblastomas e carcinomas ameloblásticos, correlacionando seus resultados com a expressão de BRAF-V600E e com a recorrência tumoral. Foi observado que expressão imunohistoquímica das proteínas hMutS em 10 amostras de germes dentais humanos, 39 ameloblastomas e 2 carcinomas ameloblásticos apresentam um decréscimo sequencial nos níveis de expressão nos grupos analisados, especialmente das proteínas hMSH2 e hMSH6 em ameloblastomas (p=0.0059) em relação ao germe dental humano (p<0.0001). A expressão imunohistoquímica das proteínas hMutS em 73 amostras de ameloblastomas contidas em um bloco de 1.0 mm de tissue microarray permitiu associar seus resultados com a taxa de recorrências e presença da mutação BRAF-V600E. Os casos de ameloblastomas com sobrexpressão das proteínas hMSH2, hMSH3 apresentaram a presença de BRAF-V600E (p<0.05) e foram associados com a recorrência da lesão (p=0.035). Estes dados sugerem que a sobrexpressão de hMutS pode estar indiretamente relacionada mecanismos moleculares e genéticos envolvidos na progressão e recorrência tumoralAbstract: Ameloblastoma is a benign odontogenic tumor, but with aggressive local behavior due to its potential for infiltration and bone destruction, preferentially affecting the posterior region of the mandible. Its malignant counterpart, ameloblastic carcinoma, may arise de novo or develop from a previous ameloblastoma, being associated with a high rate of relapses and lymph node metastases and distance. Although rare, they both represent the benign and malignant odontogenic tumors most frequently diagnosed in the main Oral Pathology services. The molecular mechanisms involved in the etiopathogenesis of these tumors are poorly understood, and although alterations in the DNA bases pairings repair system, known as the mismatch system (MMR), favor the development of different human neoplasms, the importance of these in the development of ameloblastoma and ameloblastic carcinoma still lacks studies. Human MMR comprises the set of proteins divided into two groups, hMutS and hMutL. Its main function is to correct errors of pairings and loops of insertion and deletion of the bases in the DNA. Several neoplasms and potentially malignant conditions have alteration of this system. The objectives of this work are divided into chapters and include: (i) conceptualizing the function of the proteins of the mismatch system in human neoplastic lesions, with emphasis on those that affect the oral region; (ii) quantitatively analyze the immunoexpression of hMutS proteins in human dental germs, ameloblastomas and ameloblastic carcinomas, correlating their results with the expression of BRAF-V600E and with tumor recurrence. Immunohistochemical expression of hMutS proteins in 10 human dental germ samples, 39 ameloblastomas and 2 ameloblastic carcinomas showed a sequential decrease in expression levels in the analyzed groups, especially the hMSH2 and hMSH6 proteins in ameloblastomas (p = 0.0059) in relation to human dental germ (p <0.0001). The immunohistochemical expression of hMutS proteins in 73 samples of ameloblastomas contained in a 1.0 mm block of tissue microarray allowed to associate their results with the rate of recurrences and the presence of the BRAF-V600E mutation. The cases of ameloblastomas with overexpression of the hMSH2, hMSH3 proteins showed the presence of BRAF-V600E (p <0.05) and were associated with lesion recurrence (p = 0.035). These data suggest that the overexpression of hMutS may be indirectly related molecular and genetic mechanisms involved in tumor progression and recurrenceMestradoPatologiaMestre em Estomatopatologia2015/21520-8FAPESP