Orientador: Sophie Françoise Mauricette DerchainTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Apesar da heterogeneidade dos tipos subtipos histológicos entre os carcinomas de ovário (CO), na maioria das vezes são tratados de forma similar. Entre os COs, o tipo seroso é o mais prevalente, corresponde a aproximadamente 80%-85% dos casos. Marcadores proteicos baseados em imuno-histoquímica podem ser utilizados no diagnóstico diferencial entre os COs de baixo e alto grau, e permitindo uma melhor compreensão dos processos associados à quimiorresistência e sobrevida. Objetivo: O objetivo deste estudo foi comparar as expressões imunohistoquímica (IHQ) da WT1, p53, p16, BRCA1, Ki67 e ?-catenina em mulheres com carcinoma seroso de ovário de baixo (CSOBG) e de alto grau (CSOAG), e sua relação com as características clinicopatológicas, resposta à platina e prognóstico. Métodos: Neste estudo retrospectivo, foram incluídas 21 mulheres com CSOBG e 85 com CSOAG. Todos as mulheres foram diagnosticadas e tratadas no Hospital da Mulher Prof. Dr. José Aristodemo Pinotti (CAISM), da Universidade Estadual de Campinas (Unicamp), Brasil, entre janeiro de 1994 a dezembro de 2013, com seguimento avaliado até dezembro de 2016. O projeto foi apro¬vado pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP). A expressão IHQ da WT1, p53, p16, BRCA1, Ki67 e ?-catenina foram avaliadas em laminas de blocos de TMA (tissue microarray). Resultados: Mulheres com CSOAG estiveram significativamente associadas a estágios avançado (p=0,0003), maiores níveis CA125 (p=0,0002), maior proporção de doença residual pós-cirúrgica (p=0,003), maiores taxas de progressão ou recorrência (p=0,001) quando comparado ao CSOBG. Em relação à idade, menopausa ou resposta à quimioterapia não houve diferenças. A WT1 foi expressa em 71,4% das mulheres com CSOBG e 57,1% das mulheres com CSOAG (p=0,32). As mulheres com CSOAG expressaram a p53 e p16 em 68,3% e 58,5%, respectivamente, em comparação com 9,5% (p<0,001) para ambos os marcadores em mulheres com CSOBG. Na análise univariada, o estadiamento (FIGO), o grau histológico, a expressão da p16 e o algoritmo imuno-histoquímico p53/p16 estiveram relacionados à sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). Na análise multivariada, o estadiamento (FIGO) permaneceu como fator prognóstico independente para SLP e SG, e o grau histológico permaneceu associado a SLP. As mulheres com CSOAG cujos tumores expressaram Ki67 (55,9%) foi significativamente maior em comparação aos CSOGB (9,5%) (p<0,001). A expressão da BRCA1 (38,1% and 21,7%, p=0,12) e ?-catenina não diferiram entre as mulheres com CSOBG e CSOAG (80,9% and 81,9%, respectivamente, p=1,00). As características clínico-patológicas e a resposta à quimioterapia baseada em platina não diferiram de acordo com as imunoexpressões da BRCA1, Ki67 e ?-catenina em nenhum dos grupos. Conclusão: As expressões da p16 e p53 foram significativamente maiores em mulheres com CSOAG, mas não estiveram associadas à resposta à quimioterapia baseada em platina. A expressão da p16 esteve associada com a sobrevida. O algoritmo imuno-histoquímico p53/p16 e a classificação histológica foram concordantes. A expressão da Ki67 foi significativamente maior nas mulheres com CSOAG. A expressão da BRCA1 e ?-catenina não diferiram entre as. A expressão da BRCA1, Ki67 e ?-catenina não estiveram relacionadas às características clínico-patológicas, à resposta à quimioterapia baseada em platina e sobrevidaAbstract: Introduction: Despite the heterogeneity of histological subtypes of ovarian carcinoma they are mostly treated in a similar way. The serous type is the most prevalent and accounts for approximately 80% to 85% of the ovarian carcinomas cases. Protein markers based on immunohistochemistry may be used in differentiation between low and high grade serous ovarian carcinomas allowing a better understanding of processes that may be associated with development of chemoresistance and survival. Objective: The purpose of this study was to compare the immunohistochemical (IHC) expression of WT1, p53, p16, BRCA1, Ki67 and ?-catenin in women with low-grade (LGSOC) and high-grade serous ovarian carcinoma (HGSOC) and its relationship with clinicopathological characteristics, platinum response and prognosis. Methods: For this retrospective cohort study, 21 women with LGSOC and 85 women with HGSOC were included. All patients were diagnosed and treated at the Women¿s Hospital Dr. José Aristodemo Pinotti (CAISM) of Campinas State University (UNICAMP), Brazil, from 1994 to 2013 and followed-up until December 2016. The Research Ethics Committee approved the project. Histological diagnosis was rendered following the World Health Organization (WHO) criteria. IHC expression of WT1, p53, p16, BRCA1, Ki67 and ?-catenin was assessed using tissue microarray slides. Results: Women with HGSOC were significantly more likely to have advanced stage disease (p=0.0003), higher CA125 levels (p=0.0002), post-surgery residual disease (p=0.003) and higher rates of disease progression or recurrence (p=0.001) when compared with women harboring LGSOC. In relation to age, menopause or response to chemotherapy there was no significant difference. WT1 was expressed in 71.4% of LGSOC and 57.1% of HGSOC (p=0.32). HGSOC patients expressed p53 and p16 in 68.3% and 58.5% of the cases, respectively, compared to 9.5% (p <0.001) for both markers in women with LGSOC. In univariate analysis, FIGO staging system, histological grade, p16 and immunohistochemical p53/p16 algorithm were significantly associated with progression free survival (PFS) and overall survival (OS). In multivariate analysis, FIGO remained independent prognostic factor for PFS and OS and histological grade remained associated only with PFS. The percentage of women with HGSOC whose tumours expressed Ki67 (55.9%) was significantly higher compared with women with LGSOC (9.5%) (p<0.001). The expression of BRCA1 (38.1% LGSOC vs 21.7% HGSOC, p=0.12) and ?-catenin did not differ between LGSOC and HGSOC (80.9% and 81.9%, respectively, p=1.00). The clinicopathological features and the response to platinum-based chemotherapy did not differ according to the BRCA1, Ki67 and ?-catenin IHC expression in either group. Conclusion: p53 and p16 expressions were significantly higher in women with HGSOC, but were not associated with response to platinum chemotherapy. The expression of p16 was associated with survival. Immunohistochemical p53/p16 algorithm and histological grade closely match. Ki67 expression was significantly higher in HGSOC. BRCA1 and ?-catenin expression did not differ between LGSOC and HGSOC samples. BRCA1, Ki67 and ?-catenin expression was neither related to clinicopathological features, response to platinum-based chemotherapy nor survivalDoutoradoOncologia Ginecológica e MamáriaDoutor em Ciências da Saúde2012/15059-8306583/2014-3FAPESPCNPQ