Orientadores: Sandra Martha Gomes Dias, Ana Carolina de Mattos ZeriTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Grandes avanços foram feitos ao longo dos anos em nossa compreensão sobre o câncer, mas muitos detalhes relativos aos mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento tumoral ainda não são completamente entendidos. Recentemente, a capacidade de reprogramar o metabolismo energético foi reconhecida como um dos hallmarks da transformaçao tumoral. Seu estudo e compreensão tem aberto novas e promissoras portas para a busca de alvos terapêuticos. Cerca de 10-20% dos casos de câncer de mama diagnosticados correspondem ao subtipo triplo-negativo (TN), o qual não expressa os receptores dos hormônios estrogênio e progesterona e não apresenta amplificação de HER2. Os tumores TN apresentam um perfil molecular único, comportamento agressivo e pior prognóstico em relação a outros subtipos de câncer de mama. Além, os tumores TN não respondem aos tratamentos convencionais desenvolvidos para a doença, o que ressalta a necessidade de se procurar novas estratégias terapêuticas. Tumores TN tem captação aumentada de 2-deoxi-2- (18F) fluoro-D-glicose (FDG) e dependência de glutamina, o que se correlaciona com seu alto índice proliferativo e evidencia a intensificação da glicólise aeróbica ou efeito Warburg. Neste trabalho, objetivamos analisar a expressão gênica diferencial e de metabólitos de linhagens celulares e tecidos tumorais de mama TN e não-TN de maneira a se caracterizar a assinatura metabólica do subtipo TN. Por fim, objetivamos identificar potenciais novo alvos terapêuticos para o tratamento deste subtipo tumoral. Como resultados, verificamos que tumores TN apresentam características que potencialmente lhes garantem uma alta eficiência no uso de nutrientes, com alta captação e processamento de glicose, alto processamento de glutamina, re-aproveitamento de lactato e utilização de acetaldeídos como fonte energética e biossintética. No último caso, lhe grantindo, uma potencial via de quimioresistência. Há ainda a indicação de ativação de vias de síntese/modificação de lipídeos que podem ter uma função sinalizadora nas células. Por fim, foi gerada uma lista de 73 genes com expressão aumentada em tumores de mama TN (em relação a não-TN). Desta lista, GBP1, uma guanylate-binding protein, mostrou diminuir seletivamente a proliferação celular de linhagens TN quando silenciado. Sua função para o estabelecimento/progressão/sobrevivência do subtipo TN precisa ser avaliada de maneira a confirmá-la como alvo para o tratamento desta doençaAbstract: Great advances have been made over the years in our understanding of cancer, but many details of the mechanisms involved for tumor development are not yet fully understood. Recently, the ability to reprogram the energy metabolism was recognized as one of the hallmarks of tumoral transformation. His study and understanding has opened promising new doors in the search for therapeutic targets. About 10-20% of cases of breast cancer diagnosed corresponds to triple negative (TN) subtype, which does not express the hormones receptors of estrogen and progesterone and does not have HER2 amplification. TN tumors have a unique molecular profile, an aggressive behavior and a poor prognosis compared to others breast cancer subtypes. In addition, TN tumors do not respond to conventional treatments developed for the disease, which highlights the need to look for new therapeutic strategies. TN tumors increase the uptake of 2-deoxy-2- (18F) fluoro-D-glucose (FDG) and has a glutamine dependence, which correlates with their high proliferative index and demonstrates the enhancement of aerobic glycolysis or Warburg effect. In this study, we aimed to analyze differential gene expression and metabolomics from cell lines and tumor breast tissues TN and not TN (N-TN) subtypes in order to characterize the metabolic signature. Finally, we aimed to identify potential therapeutic targets for treatment of this tumor subtype (TN). As a result, we found that TN tumors potentially have characteristics that guarantee them a high efficiency in the use of nutrients, with high uptake and processing of glucose, high glutamine processing, re-use lactate and use of acetaldehyde as energy and biosynthetic source. This last resource could be an important way of chemoresistance. There is also activation of synthesis and modification pathways of lipids that can have important signaling function in cells. Finally, we generated a list of 73 genes with increased expression in TN breast tumors (relative to non-TN) and from this list, GBP1 a guanylate-binding protein, shown to reduce selectively the cell proliferation in TN cell lines when muted. Its function for the establishment / progression / survival TN subtype must be evaluated to confirm it or not as a potential target to treat this diseaseDoutoradoFármacos, Medicamentos e Insumos para SaúdeDoutora em Ciências2012/09452-9FAPESP