Orientador: Konnradin MetzeTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: Introdução: Fatores prognósticos no melanoma maligno são, atualmente, baseados em dados clínicos e análise morfológica. Estas características clínico-patológicas, apesar de serem marcadores prognósticos robustos e reprodutíveis, não servem para prever o desfecho clínico para um paciente isolado. O estudo de núcleos em preparados histológicos ou citológicos revela informações importantes sobre a fisiologia celular e, além disso, é de grande importância diagnóstica e prognóstica. Estudos anteriores demonstraram que as características fractais têm importância prognóstica em neoplasias. O objetivo deste estudo foi investigar se a dimensão fractal da cromatina nuclear de melanomas malignos, medida em preparados histológicos de rotina, poderia ser um fator prognóstico para a sobrevivência. Métodos: Foram examinados 71 espécimes de melanoma cutâneo primário e metastático, com pelo menos 1 milímetro de espessura, de pacientes com um mínimo de 5 anos de acompanhamento. A área nuclear, o fator forma e a dimensão fractal da textura da cromatina foram obtidos a partir de imagens digitalizadas de lâminas coradas por H & E. O nível de Clark, a espessura do tumor e o índice mitótico também foram determinados. Resultados: O tempo de seguimento médio foi de 104 meses. A espessura do tumor, o nível de Clark, o índice mitótico, a área nuclear e a dimensão fractal tiveram valores significativos no prognóstico quando aplicada a regressão de Cox univariada. Ao realizar a regressão de Cox multivariada, estratificada pela presença ou ausência de metástases ao diagnóstico, apenas o nível de Clark e dimensão fractal da cromatina foram incluídos como fatores prognósticos independentes no modelo final. Conclusão: Em geral, um comportamento mais agressivo é geralmente encontrado em neoplasias geneticamente instáveis, com um maior número de alterações genéticas ou epigenéticas, que, por outro lado, leva a um rearranjo da cromatina mais complexo. A dimensão fractal nuclear aumentada, encontrada em melanomas mais agressivos, é o equivalente matemático de uma arquitetura de cromatina com maior complexidade. Há fortes indícios de que a dimensão fractal da textura da cromatina nuclear pode ser uma variável nova e promissora em modelos de prognóstico do melanoma maligno.Abstract: Background: Prognostic factors in malignant melanoma are currently based on clinical data and morphologic examination. These clinical pathological features, although robust and reproducible prognostic markers, cannot accurately predict the clinical outcome for a single patient. Examination of nuclei in histological or cytological preparations reveals important information on cell physiology and, furthermore, is of great diagnostic and prognostic importance. Previous studies demonstrated that fractal characteristics are of prognostic importance in neoplasias. The aim of this study was to investigate whether the fractal dimension of nuclear chromatin measured in routine histological preparations of malignant melanomas could be a prognostic factor for survival. Methods: We examined 71 primary cutaneous and metastatic melanoma specimens with at least 1mm thickness, from patients with a 5 year minimum follow up. Nuclear area, form factor and fractal dimension of chromatin texture were obtained from digitalized images of H&E stained of tissue micro array section. Clark's level, tumor thickness and mitotic rate were also determined. Results: The median follow-up was 104 months. Tumor thickness, Clark's level, mitotic rate, nuclear area and fractal dimension were significant at worse prognostic factor in univariate Cox regressions. When performing multivariate Cox regression, stratified for the presence or absence of metastases at diagnosis, only the Clark level and fractal dimension of the chromatin were included as independent prognostic factors in the final model. Conclusion: In general, a more aggressive behavior is usually found in genetically unstable neoplasias with a higher number of genetic or epigenetic changes, which on the other hand, provoke a more complex chromatin rearrangement. The increased nuclear fractal dimension found in more aggressive melanomas is the mathematical equivalent of a chromatin architecture with higher complexity. We would like to conclude that there is strong evidence that the fractal dimension of the nuclear chromatin texture might be a new and promising variable in prognostic models of malignant melanomas.DoutoradoAnatomia PatologicaDoutor em Ciencias Medicas