Orientador: Patrícia de Oliveira PradaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), um dos principais hormônios sintetizados pelo intestino, é liberado em resposta à presença de nutrientes no trato gastrointestinal. Seus receptores são expressos em neurônios do sistema nervoso central (SNC) em regiões como hipotálamo e núcleo central da amígdala (CeA), envolvidas na modulação do comportamento alimentar e na manutenção do peso corporal. O liraglutida é um fármaco que mimetiza o hormônio GLP-1 levando à perda de peso e, por isso, vem sendo utilizada no tratamento do Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). Seus mecanismos de ação no SNC sobre a indução de anorexia ainda não foram completamente elucidados. Este estudo teve como objetivo investigar se o tratamento com liraglutida influencia na modulação do peso corporal e na sensibilidade à insulina e leptina em hipotálamo e CeA de camundongos com obesidade induzida por dieta hiperlipídica (DIO). Camundongos Swiss receberam dieta hiperlipídica por 8 semanas e tiveram uma cânula implantada em um dos ventrículos laterais. Em seguida, foram tratados com liraglutida ou veículo, via intraperitoneal, por 8 dias (200 µg/kg/dia). O peso corporal foi monitorado diariamente, e a ingestão alimentar foi medida após injeção intracerebroventricular (ICV) de insulina ou leptina. No último dia de tratamento, foram avaliados, após jejum overnight, peso corporal, glicose sanguínea de jejum e massa adiposa. Após 15 minutos da injeção ICV de insulina ou leptina, foram extraídos: hipotálamo, CeA, tecido adiposo branco e marrom. Esses tecidos foram processados para investigação da expressão/fosforilação de proteínas participantes da via de sinalização de insulina e leptina através de immunoblotting. Os animais submetidos ao tratamento apresentaram diminuição significativa da adiposidade, da glicemia de jejum, aumento do consumo de O2 e redução na ingestão alimentar. Ademais, os animais tratados com liraglutida apresentaram maior fosforilação de diferentes proteínas da via de sinalização intracelular da insulina e leptina, no hipotálamo e no CeA. Em conjunto, nossos resultados sugerem que liraglutida melhora a ação e a sinalização de insulina e leptina no hipotálamo e amígdala de camundongos DIO. Tal melhora contribuiu para a redução da ingestão alimentar e da adiposidade associado ao aumento do gasto energéticoAbstract: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1), one of the major hormones synthesized by the intestine, is released in response to the presence of nutrients in the gastrointestinal tract. Its receptors are expressed in neurons of the central nervous system (CNS) in regions such as the hypothalamus and the central nucleus of the amygdala (CeA), involved in the modulation of feeding behavior and body weight maintenance. Liraglutide is a drug which mimetizes GLP-1 hormone leading to loss of weight and therefore has been used in the treatment of type 2 diabetes mellitus (T2DM). Mechanisms of action in the CNS of anorexia induction have not been completely understood. The present study aimed to investigate whether treatment with liraglutide influence body weight modulating and insulin and leptin sensitivity in the hypothalamus and CeA of mice with obesity induced by high fat diet (DIO). Swiss mice received high fat diet for 8 weeks and had a cannula implanted in one of the lateral ventricles. Then animals were treated with liraglutide or vehicle intraperitoneally for 8 days (200 µg/kg/day). Body weight was monitored daily and food intake was measured after intracerebroventricular injections (ICV) of insulin or leptin. On the last day of treatment, after overnight fasting, were evaluated body weight, fasting blood glucose and body fat mass. After 15 minutes of ICV injection of insulin or leptin were extracted: hypothalamus, CeA, white and brown adipose tissue. These tissues were processed for investigation of the expression/phosphorylation of proteins participants on insulin and leptin signaling pathway by immunoblotting. The animals subjected to the treatment showed a significant decrease in adiposity, fasting glucose, increased O2 consumption and reduced food intake. Furthermore, animals treated with liraglutide showed higher phosphorylation of different proteins in the intracellular signaling pathway of insulin and leptin in the hypothalamus and CeA. Our results suggest that liraglutide improves the action and signaling of insulin and leptin in the hypothalamus and amygdala of DIO mice. This improvement contributed to the reduction of food intake and adiposity associated with increased energy expenditureMestradoClinica MedicaMestra em Ciências2013/10493-4FAPESP