Orientadores: Gustavo Antonio de Souza, José VassalloDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Evidências pré-clínicas implicam GRP78 como um possível marcador de resistência em quimioterapia baseada em antracíclicos em câncer de mama. Objetivos: O presente estudo avalia a relação entre a expressão de GRP78 no retículo endoplasmático (RE) e na membrana celular (MC) e a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes tratadas com antracíclicos na adjuvância. Sujeitos e Métodos: Foram selecionadas 106 pacientes com estádios II e III de câncer de mama. Os dados clínicos foram obtidos de prontuários médicos. O microarranjo de tecidos (TMA) foi construído com blocos de parafina de tumores de mama. A expressão de GRP78 foi avaliada por imuno-histoquímica utilizando quatro cenários distintos: os cenários de alto e baixo limiar para o RE e os cenários de alto e baixo limiar para a MC. Resultados: O follow-up médio foi de 7.54 anos. Nos cenários de alto-limiar, 16% dos casos resultaram em GRP78-positiva para o RE e 40% em GRP78- positiva para a MC. Nos cenários de baixo-limiar, 74% dos casos resultaram em GRP78-positiva para o RE e 87% em GRP78-positiva para a MC. 10% dos casos mostraram nível forte (3+) de intensidade de coloração para GRP78 na MC. Ao término do seguimento não foi encontrada nenhuma relação entre a expressão de GRP78, a progressão de doença e o risco relativo de morte. O mesmo ocorreu com as probabilidades de sobrevida livre de progressão, exceto para mulheres acima de 50 anos de idade e pós-menopausadas, que tiveram um risco reduzido (RR=0.03; IC95% 0.01 a 0.40) de progressão de doença se positivas para GRP78. Não houve diferença estatisticamente significante entre as probabilidades de sobrevida em nenhum dos cenários examinados. Conclusões: Em nossa coorte, a superexpressão de GRP78 não foi significativamente associada à SG e à SLP das mulheres que receberam quimioterapia adjuvante baseada em antracíclicos. Este estudo fornece evidência que sustenta a forte atividade de GRP78 na membrana celular de células de câncer de mama.Abstract: Introduction: Preclinical evidence implicates GRP78 as one possible marker of resistance to anthracycline-based adjuvant chemotherapy in breast cancer patients. Objectives: The present study assessed the relation between GRP78 expression in the endoplasmic reticulum (ER) and cell membrane (CM) of breast malignancies and overall (OS) and progression-free survival (PFS) of patients treated with anthracyclines in the adjuvant setting. Subjects and Methods: 106 stage II/III breast cancer patients were selected. Clinical data were retrieved from medical reports. Tissue Microarray was constructed from paraffin blocks of breast tumors. GRP78 expression was assessed by immunohistochemistry using four distinct scenarios: low and high GRP78 expression thresholds for ER and CM. Results: The median follow-up was 7.54 years. In the high-threshold scenarios, 16% of our cases were GRP78-positive for ER, and 40% were GRP78-positive for CM. In the low-threshold scenarios, 74% of our cases were GRP78-positive for ER, and 87% were GRP78-positive for CM. 10% of all cases showed strong (3+) CM staining of GRP78. By the end of the follow-up, no relation was found between GRP78 expression and disease progression and the relative risk of death. The same was true for the PFS probabilities, except for women above fifty years and postmenopausal, who had a reduced risk (RR=0.03; 95%CI 0.01 to 0.40) of disease progression if positive for GRP78. There was no statistically significant difference between the survival probabilities in any scenarios examined. Conclusions: In our cohort, GRP78 overexpression was not a predictor of OS or PFS of patients receiving anthracycline adjuvant chemotherapy. This study provides evidence supporting strong GRP78 activity in the CM of breast cancer cells.MestradoCiencias BiomedicasMestre em Tocoginecologia