Orientador: Sílvia de Barros MazonDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O câncer de mama é o segundo tipo de câncer mais frequente no mundo e o mais comum entre as mulheres. Por outro lado, a obesidade tem sido associada ao desenvolvimento e progressão de vários tumores, incluindo o mamário. Além disso, a obesidade, que cursa com um estado inflamatório subclínico, está intimamente relacionada a diversas comorbidades, incluindo a síndrome metabólica (SM). O tecido adiposo secreta inúmeras moléculas bioativas, denominadas adipocinas e, entre elas, as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-'alfa' e a proteína transportadora de ácidos graxos de adipócitos (A-FABP). Na obesidade estas adipocinas estão presentes em concentrações mais elevadas, sendo que a A-FABP tem sido considerada um marcador de SM. Além disso, as citocinas inflamatórias e, mais recentemente, a A-FABP têm sido correlacionadas à carcinogênese e a piores prognósticos de vários tumores, incluindo o de mama. Com o objetivo de avaliar a associação conjunta dessas adipocinas com as características clínico-patológicas do câncer de mama, 159 pacientes foram classificadas em três grupos: não obesas (NO), n= 42; sobrepeso/obesidade (SP/O), n= 73; e sobrepeso/obesidade com síndrome metabólica (SP/O-SM), n= 44. Foram detectadas diferenças significativas das concentrações séricas de A-FABP entre os três grupos, com valores de mediana e variação interquartis (IQR) de 14,7 ng/mL (9,9¿21,0), 27,2 ng/mL (17,9¿35,2) e 35,6 ng/mL (25,4¿50,5), respectivamente, para os grupos NO, SP/O e SP/O-SM, (p< 0,0001). Houve diferença nas concentrações de IL-6 entre os grupos NO e SP/O (0,89 pg/mL (0,53¿2,03) vs 1,52 pg/mL (0,85¿2,03)), p= 0,0242; e entre os grupos NO e SP/O-SM (0,89 pg/mL (0,53¿2,03) vs 1,63 pg/mL (1,13¿3,39)), p= 0,0046. Em relação às concentrações de TNF-'alfa' foi encontrada diferença apenas entre os grupos NO e SP/O-SM (3,21 pg/mL (2,10¿4,74) vs 4,86 pg/mL (2,91¿6,74)), p= 0,0144. Em relação à associação de A-FABP com as características clínico-patológicas da doença, foram detectadas maiores concentrações de A-FABP em pacientes do grupo SP/O-SM apresentando estadio 2 (ECP II), p= 0,0083 e em portadoras de tumores HER2+, p= 0,0379, no grupo NO. Com relação à IL-6, concentrações mais elevadas foram detectadas em portadoras de tumores com ausência de expressão de receptor de progesterona (RP-), p= 0,0468 e também naquelas com tumores caracterizados como triplo-negativos, p= 0,0411, no grupo total de pacientes. Concentrações mais elevadas de TNF-'alfa' foram detectadas em pacientes com ECP III, tanto no grupo total (p= 0,0144), quanto no grupo SP/O (p= 0,0270). As concentrações séricas de A-FABP para o grupo total das pacientes correlacionaram-se diretamente com as de IL-6 (r= 0,2093; p= 0,0145) e de TNF-'alfa' (r= 0,2761; p= 0,0011). Da mesma forma, no grupo total, foi encontrada correlação direta entre as citocinas IL-6 e TNF-'alfa', (r= 0,2096; p= 0,0143). O conjunto desses resultados demonstra que tanto a A-FABP quanto as citocinas pró-inflamatórias IL-6 e TNF-'alfa' encontram-se associadas a características clínico-patológicas de maior gravidade. Concentrações mais elevadas de A-FABP foram detectadas no grupo SP/O-SM, sugerindo o papel de A-FABP como um biomarcador da SM, também em pacientes com câncer de mama. Além disso, esta adipocina mostrou associações com tumores de fenótipo mais agressivo e de pior prognóstico tanto no grupo SP/O-SM, como no grupo NO. Como essas associações foram mantidas após ajustes das variáveis IMC, CA e idade/estado menopausal, é possível sugerir relação da A-FABP com câncer mamário de maior gravidade, independentemente de obesidade. Estes resultados incentivam o estudo mais aprofundado dessas relaçõesAbstract: Breast cancer is the second most common cancer worldwide and the most common among women. On the other hand, obesity has been linked to the development and progression of several tumors, including breast cancer. In addition, obesity, which is associated with a low-grade inflammatory condition, is closely related to several comorbidities including the metabolic syndrome (MetS). The adipose tissue secretes many bioactive molecules, known as adipokines, and among them, proinflammatory cytokines IL-6 and TNF-? and the adipocyte fatty acid-binding protein (A-FABP). In obesity these adipokines are present in higher concentrations, wherein the A-FABP has been considered a marker of MetS. Furthermore, the inflammatory cytokines and, more recently, A-FABP have been correlated to carcinogenesis and worse prognosis of various tumors, including breast cancer. In order to assess the overall association of these adipokines with the clinicopathologic characteristics of breast cancer, 159 patients were classified into three groups: non-obese (NO), n= 42; overweight/obesity (OW/O), n= 73; and overweight/obesity with metabolic syndrome (OW/O-MetS), n= 44. Significant differences were detected in serum concentrations of A-FABP among the three groups, with median values and interquartile range (IQR) of 14.7 ng/mL (9.9 to 21.0), 27.2 ng/mL (17.9 to 35.2) and 35.6 ng/mL (25.4 to 50.5), respectively, for the NO group, OW/O and OW/O-MetS (p< 0.0001). There were differences in IL-6 concentrations between groups NO and OW/O (0.89 pg/mL (0.53 to 2.03) vs 1.52 pg/mL (0.85 to 2.03)), p= 0.0242; and between the NO groups and OW/O-MetS (0.89 pg/mL (0.53 to 2.03) vs 1.63 pg/mL (1.13 to 3.39)), p= 0.0046. In relation to TNF-? difference in concentrations was found between the groups NO and OW/O-MetS (3.21 pg/mL (2.10 to 4.74) vs 4.86 pg/mL (2,91 to 6.74)), p= 0.0144. Regarding the association of A-FABP with the clinicopathologic characteristics of the disease, higher concentrations of A-FABP were detected in patients of the OW/O-MetS group with stage II tumors, p= 0.0083 and in patients of the NO group with HER2+ tumors, p= 0.0379. With respect to IL-6, higher concentrations were detected in patients with progesterone receptor negative tumors (PR-), p= 0.0468 and also in those with tumors characterized as triple negative, p= 0.0411, in total group. Higher concentrations of TNF-? were detected in patients with stage III tumors, in the total group (p= 0.0144), as in the group OW/O (p= 0.0270). The serum concentrations of A-FABP for the total group of patients was directly correlated with IL-6 (r= 0.2093, p= 0.0145) and with TNF-? (r= 0.2761, p= 0.0011). Likewise, in the total group has been found a direct correlation between IL-6 and TNF-? cytokines, (r= 0.2096, p= 0.0143). These results demonstrate that A-FABP, IL-6 and TNF-? are associated with more severe clinicopathologic characteristics. Higher concentrations of A-FABP were detected in OW/O-MetS group, suggesting the A-FABP as a biomarker of MetS, also in breast cancer patients. Furthermore, this adipokine showed association with more aggressive tumors in both OW/O-MetS and NO groups. Because that association was maintained after BMI, WC and age/menopausal status adjustment it would be suggest A-FABP relationship with breast cancer severity regardless of obesity. These results encourage further studiesMestradoCiencias BiomedicasMestre em Ciências Médicas