Orientador: Leonilda Maria Barbosa dos SantosDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune do sistema nervoso central responsável pela desmielinização nas substâncias branca e cinzenta. Os mecanismos de citotoxicidade estão descritos como os mais importantes na indução da desmielinização na EM. A participação dos linfócitos T CD8+ e células NK nas lesões teciduais da EM está bem descrita na literatura. No entanto, nos últimos anos a atividade citotóxica começa a ser descrita em outras células como linfócitos T CD4+, B e células dendríticas plasmocitóides (pDCs). Neste trabalho, investigamos o sangue periférico de pacientes com EM remitente-recorrente (EMRR) e EM secundária progressiva (EMSP) para a produção de granzima B (GrB) pelas populações de linfócitos T, B e pDCs. Foi verificado que as populações de linfócitos B, T CD4+ e T CD8+ expressam significativamente mais GrB intracelular no sangue periférico de pacientes EMRR do que em indivíduos saudáveis. De forma semelhante, os linfócitos B e pDCs dos pacientes EMRR, quando isolados e estimulados, expressam também maiores quantidades de GrB no sobrenadante de cultura do que os indivíduos do grupo controle. Embora classicamente as granzimas estejam associadas ao processo de desmielinização na EM, evidências recentes sugerem a participação da GrB em mecanismos regulatórios. Nosso estudo é o primeiro a demonstrar a expressão de GrB em pDCs de pacientes com EM, abrindo novas perspectivas para um mecanismo ainda desconhecido da doença, e que quando melhor compreendido, pode gerar novas abordagens terapêuticas para o manejo da doençaAbstract: Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory autoimmune disease that leads to demyelination of the central nervous system. Cytotoxicity mechanisms are described as important for induction of demyelination in MS. The participation of CD8 + T lymphocytes and NK cells in the tissue lesions of MS, is well described in the literature. However, in recent years the cytotoxic activity begins to be described in other cells such as CD4 + T lymphocytes, B lymphocytes and plasmacytoid dendritic cells (pDCs). In this study, we investigated the peripheral blood of patients with relapsing-remitting MS (RRMS) and secondary progressive MS (SPMS) for the production of granzyme B (GrB) by populations of T lymphocytes, B lymphocytes and pDCs. It was observed that B lymphocytes, CD4 + and CD8 + T cells express significantly more intracellular GrB in peripheral blood of RRMS patients than in healthy subjects. Similarly, the B cells and pDCs of RRMS patients, when isolated and stimulated, also express greater amounts of GrB in the culture supernatant than the control subjects. Although granzymes are those classically associated with demyelination process in MS, recent evidence suggests the involvement of GrB in regulatory mechanisms. Our study is the first to demonstrate the GrB expression in pDCs of patients with MS, opening new perspectives for an yet unknown mechanism of the disease, and when better understood, can lead to new therapeutic approaches to the clinical management of the patientsMestradoImunologiaMestre em Genética e Biologia MolecularCAPESFAPESPCNPQ