Orientador: Liana Maria Cardoso VerinaudTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O timo é o órgão linfoide primário responsável pela maturação e desenvolvimento dos linfócitos T, e para exercer tal função seu microambiente necessita estar preservado. Apesar de sua importância, o timo sofre involução tanto em condições fisiológicas, como no envelhecimento, quanto em condições patológicas, como durante infecções. Estudos de nosso laboratório têm demonstrado que a infecção experimental por Paracoccidioides brasiliensis, o agente causal da micose sistêmica de maior prevalência na América do Sul e Central ¿ a paracoccidiodomicose, induz atrofia tímica. Neste estudo investigamos a participação dos mecanismos de morte celular e das vias inflamatórias na involução tímica em camundongos experimentalmente infectados com P. Brasiliensis. Observamos acentuada perda celular nos timos desses animais, tanto nas subpopulações de células epiteliais tímicas quantos nas subpopulações de timócitos. Tal perda celular resulta do aumento nas taxas de apoptose dessas células. A participação de mediadores de inflamação intratímica foi observada nesse processo, com aumento da produção de citocinas pró-inflamatórias, destacando-se IL-1? na fase precoce da infeção e IFN-? e TNF-? na fase tardia. Além disso, observamos a ativação intratímica do inflamassoma NLRP3, complexo macromolecular envolvido na ativação de caspases inflamatórias. Coletivamente, nossos resultados mostram que o patógeno se mantém viável e se multiplica no microambiente tímico, causando desequilíbrio molecular que afeta as células presentes no estroma, tais alterações comprometem a função tímica com saída prematura de linfócitos na fase precoce e queda na exportação de tais células na fase tardia. Acreditamos que tais resultados podem contribuir para o entendimento da imunossupressão periférica observada na clínica da paracoccidioidomicoseAbstract: The thymus is a primary lymphoid organ responsible for the maturation and development of T lymphocytes, to do this the thymic microenvironment needs to be preserved. Despite its importance, thymic involution occurs both in physiological conditions, as in aging, and in pathological conditions as seen in infections. Studies from our group have shown that experimental infection with Paracoccidioides brasiliensis, the causal agent of paracoccidioidomycosis, the most prevalent systemic mycosis on South and Central America, induces thymic atrophy. Here we investigated the participation of cell death mechanisms and inflammatory pathways on the thymic involution seen in P. brasiliensis experimentally infected mice. We observed marked cell loss on the thymus of those animals, in both thymic epithelial cells subpopulations and thymocytes subpopulations. This cell loss is due to the increase in apoptosis rates of these cells. The participation of intrathymic inflammatory mediators was observed in this process, with increased production of pro-inflammatory cytokines, highlighting IL-1? at the early stage of infection and IFN-? and TNF-? in the late phase. In addition, we observed intrathymic activation of the inflammasome NLRP3, a macromolecular complex involved in the activation of inflammatory caspases. Collectively, our data show that the pathogen remains viable and is able to multiply in the thymic microenvironment, causing molecular imbalance that affects the cells present in the stroma, such alterations compromises thymic function leading to premature egress at the early stage of infection and reduction of thymic export on the late phase. We believe that these results can contribute to a better understanding of peripheral immunosuppersion observed in clinical paracoccidioidomycosisDoutoradoImunologiaDoutor em Genetica e Biologia Molecular2012/22131-7FAPESPCAPES