Orientadores: Carmen Sílvia Bertuzzo, Fernando Augusto de Lima MarsonDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: A fibrose cística (FC) se manifesta com variabilidade clínica e anatomopatológica que dependem de fatores ambientais e genéticos. Os genes que codificam canais iônicos têm sido pouco estudados. Objetivo: Associar variantes nos genes da família SLC [rs3788766 (SLC6A14), rs7512462 (SLC26A9), rs17235416 (SLC11A1) e rs17563161 (SLC9A3)] com 43 marcadores de gravidade da FC. Métodos: As variantes foram identificadas por PCR em tempo real em 188 pacientes com FC considerando o genótipo do gene CFTR. A análise estatística foi realizada por testes paramétricos e não paramétricos, considerando a distribuição dos dados em categóricos e numéricos. Além disso, avaliamos a interação gênica e sua associação com a gravidade clínica pela ferramenta Multifactor dimensionality reduction. A correção por múltiplos testes foi realizada pelo False Rate Discovery test. Alpha=0,05. Resultados: Dependendo das mutações no gene CFTR, encontramos associação de: (i) rs3788766*CC com Pseudomonas aeruginosa mucoide (OR= 0,171; IC95%= 0,029 a 0,696), P. aeruginosa não mucoide (OR= 0,283; IC95%= 0,094 a 0,853) e Staphyloccocus aureus (OR= 4,443; IC95%= 1,019 a 40,64), maior FEFmax (p= 0,041) e melhor resposta ao broncodilatador para FEF50% (p= 0,033) e VEF1/CVF (p= 0,044); (ii) rs3788766*CT com inicio precoce dos sintomas pulmonares (OR= 3,524; IC95%= 1,229 a 10,1) e prevalência de osteoporose (OR= 0,203; IC95%= 0,022 a 0,883); (iii) rs3788766*TT com menor índice de massa corpórea (OR= 4,242; IC95%= 1,505 a 11,95), presença de P. aeruginosa mucoide (OR= 3,176; IC95%= 1,29 a 7,819) e S. aureus (OR= 0,116; IC95%= 0,004 a 0,881), maior escore de Bhalla (p= 0,047) e menores valores de FEFmax (p= 0,028) e FEF25% (p= 0,031); (iv) rs7512462*CC com maiores valores do escore de Shwachman-Kulczycki (p= 0,019), CVF (p= 0,043), VEF1 (p= 0,047), VEF1/CVF (p= 0,022), FEF50% (p= 0,038) e FEF25-75% (p= 0,016); (v) rs7512462*CT com menores valores de CVF (p=0,034), VEF1 (p= 0,047), VEF1/CVF (p= 0,022), FEF25% (p= 0,012), FEF50% (p= 0,038), FEF75% (p= 0,008), FEF25-75% (p=0,016) e VRE (p= 0,023); (vi) rs7512462*TT com melhor resposta ao broncodilatador inalatório para VEF1 (p= 0,011), FEF50% (p= 0,019), FEF75% (p= 0,036) e FEF25-75% (p= 0,008); (vii) rs17235416*Normal com menor valor de SaO2 (p= 0,010) e maior prevalência de S. aureus (OR= 3,333; IC95%= 1,085 a 10,24); (viii) rs17563161*GG com menor idade para inicio dos sintomas digestivos (OR= 2,564; IC95%= 1,234-5,33). Finalmente, houve interação positiva das variantes e mutações de CFTR com: (i) sexo do paciente (p< 0.001); (ii) presença de insuficiência pancreática (p= 0.006); (iii) P. aeruginosa mucoide (p= 0.05). Conclusão: Na amostra avaliada, a variabilidade clínica e laboratorial da FC foi associada ao genótipo das variantes rs3788766, rs7512462, rs17235416 e rs17563161. Além disso, observamos interação gênica entre as variantes avaliadas, genótipo de CFTR e marcadores clínicos da FCAbstract: Introduction: The cystic fibrosis (CF) manifests with clinical and anatomopathological variability who depending on environmental and genetic factors. Genes that encode ion channels have few published studies. Objective: To associate the variants in the genes that encode ion channels [rs3788766 (SLC6A14), rs7512462 (SLC26A9), rs17235416 (SLC11A1) e rs17563161 (SLC9A3)] with 43 severity markers from CF diasease. Methods: The genetic variants were dentified by real-time PCR in 188 patients with CF considering the CFTR mutation. Statistical analysis was performed by parametric and non-parametric tests, considering the distribution of the data in categorical and numerical. Moreover, we evaluated the genetic interaction and its association with clinical severity by the Multifactor dimensionality reduction tool. The correction by multiple tests was performed by the False Rate Discovery test. Alpha= 0.05. Results: According on mutations in the CFTR gene, we found association of: (i) rs3788766*CC with mucoid Pseudomonas aeruginosa (OR= 0.171; 95%CI= 0.029 to 0.696), non-mucoid P. aeruginosa (OR= 0.283; 95%CI= 0.094 to 0.853) and Staphyloccocus aureus (OR= 4.443; 95%CI= 1.019 to 40.64), higher values for FEFmax (p= 0.041) and better bronchodilator response for FEF50% (p= 0.033) and FEV1/FVC (p= 0.044); (ii) rs3788766*CT with early onset of pulmonary symptoms (OR= 3.524; 95%CI= 1.229 to 10.1) and osteoporosis prevalence (OR= 0.203; 95%CI= 0.022 to 0.883); (iii) rs3788766*TT with lower body mass index (OR= 4.242; 95%CI= 1.505 to 11.95), presence of mucoid P. aeruginosa (OR= 3.176; 95%CI= 1.29 to 7.819) and S. aureus (OR= 0.116; 95%CI= 0.004 to 0.881), highest values for Bhalla score (p= 0.047) and lower values of FEFmax (p= 0.028) and FEF25% (p= 0.031); (iv) rs7512462*CC with highest values for Shwachman-Kulczycki score (p= 0.019), FVC (p= 0.043), FEV1 (p= 0.047), FEV1/FVC (p= 0.022), FEF50% (p= 0.038) and FEF25-75% (p= 0.016); (v) rs7512462*CT with lower values of FVC (p= 0.034), FEV1 (p= 0.047), FEV1/FVC (p= 0.022), FEF25% (p= 0.012), FEF50% (p= 0.038), FEF75% (p= 0.008), FEF25-75% (p= 0.016) and ERV (p= 0.023); (vi) rs7512462*TT with better bronchodilator response for FEV1 (p= 0.011), FEF50% (p= 0.019), FEF75% (p= 0.036) and FEF25-75% (p= 0.008); (vii) rs17235416*Normal with lower values of SaO2 (p= 0.010) and higher S. aureus prevalence (OR= 3.333; 95%CI=1.085 to 10.24); (viii) rs17563161*GG with lower age for digestive symptoms (OR= 2.564; 95%CI= 1.234 to 5.33). Finally, there was a positive interaction of variants and CFTR mutations with: (i) the patient's gender (p< 0.001); (ii) the presence of pancreatic insufficiency (p= 0.006); (iii) mucoid P. aeruginosa (p= 0.05).Conclusion: In this sample, the clinical and laboratory markers of CF severity were associated with the genotype of rs3788766, rs7512462, rs17235416 and rs17563161 variants. Moreover, we observed gene interaction between the variants evaluated, CFTR genotype and clinical markers of CFMestradoGenetica MedicaMestra em Ciências