Tese de doutorado
Ausência do receptor B1 de cininas materno afeta o metabolismo da prole
Fecha
2022-04-26Autor
Alves-Silva, Thaís [UNIFESP]
Institución
Resumen
Objetivo: Em virtude da importância do receptor B1 de cininas no metabolismo de insulina e leptina, hormônios essenciais nas adaptações endócrino-metabólicas maternas e que garantem o aporte de nutrientes ao feto, investigamos o papel deste receptor no metabolismo materno e no desenvolvimento feto-placentário, bem como a predisposição à obesidade da prole heterozigota para o receptor B1 de cininas. Métodos: Camundongos fêmeas selvagens e deficientes para o receptor B1 de cininas foram acasaladas de modo que toda a ninhada fosse heterozigota para este receptor, garantindo que não haveria influência do genótipo da prole nos resultados maternos. Para a avaliação do papel deste receptor no metabolismo de camundongos fêmeas, foram avaliados parâmetros endócrino-metabólicos em fêmeas virgens. Esses parâmetros também foram mensurados para avaliação do metabolismo materno no dia gestacional 18.5, bem como para análise de marcadores metabólicos na placenta. Filhotes heterozigotos e animais selvagens de 12 semanas foram submetidos por 16 semanas à dieta hiperlipídica ou padrão e tiveram o seu metabolismo avaliado. Resultados: A ausência do receptor B1 de cininas em fêmeas levou a um aumento da insulinemia de jejum, que persistiu na gestação, juntamente com maior ganho de peso gestacional, hiperfagia e redução dos níveis de adiponectina de alto peso molecular. Já a nível placentário, ocorreu uma redução da glicogênese, bem como do receptor 1 de adiponectina e da expressão gênica dos receptores de leptina e do transportador de aminoácidos neutros grandes 1, sem que houvesse alteração da massa fetal e placentária. Ao avaliar os filhotes adultos desafiados com dieta hiperlipídica, foi observado o aumento adiposidade das fêmeas heterozigotas cujas mães eram deficientes para o receptor B1 sem ocorrência de resistência à insulina. Já em filhotes adultos machos cujas mães eram deficientes para o receptor B1 de cininas, houve acentuado ganho de peso com a dieta hiperlipídica quando comparados com o ganho de peso de filhotes machos cujas mães eram selvagens ou mesmo com animais selvagens. Este aumento do índice de adiposidade foi acompanhado de maiores níveis séricos de leptina. Conclusão: As alterações endócrino-metabólicas causadas pela deficiência do receptor B1 de cininas materno leva a maior predisposição à obesidade da prole heterozigota, evidenciando a importância de se investigar o papel deste receptor no metabolismo de animais fêmeas, especialmente durante a gestação. Objective: Due to the importance of the kinin B1 receptor in insulin and leptin metabolism, crucial hormones in the maternal adaptations for the guarantee of nutrients supply to the fetus. We investigated the role of this receptor in maternal metabolism and fetoplacental development. Moreover, we also analyzed the predisposition to obesity of offspring heterozygous for the kinin B1 receptor. Methods: Wild-type and kinin B1 receptor-deficient female mice were mated with male mice of the opposite genotype. In this way, the entire litter was heterozygous for the kinin B1 receptor, ensuring that there would be no influence of offspring genotype on the maternal results. Hormonal and metabolic measurements were performed in virgin females, aiming to evaluate the role of this receptor in the female mice's metabolism. On gestational day 18.5, hormonal and metabolic measurements were also performed for maternal metabolism investigation as well as analysis of metabolic markers in the placenta. Heterozygous offspring and 12-week-old wild-type animals were treated for 16 weeks with a high-fat or standard diet and had their metabolism evaluated. Results: The absence of the kinin B1 receptor in females leads to an increase in fasting serum insulin levels, which persists into pregnancy, together with increased gestational weight gain, hyperphagia, and reduced levels of high molecular weight adiponectin. At the placental level, there is a reduction in glycogenesis as well as in the adiponectin receptor 1, accompanied by the repressed gene expression of the leptin receptors and the large neutral amino acid transporter 1, without any change in fetal and placental mass. In the evaluation of the adult offspring challenged with the high-fat diet, heterozygous females whose mothers were deficient for the kinin B1 receptor presented increased adiposity without insulin resistance. In male adult offspring whose mothers lack the kinin B1 receptor, there was a prominent weight gain with the high-fat diet, compared with the weight gain of male offspring whose mothers were wild-type or with the control group (wild-type animals). A higher level of leptin accompanied the increased adiposity. Conclusion: Endocrine-metabolic alterations caused by maternal kinin B1 receptor deficiency lead to a greater predisposition to obesity in heterozygous offspring, highlighting the importance of investigating the role of this receptor in the metabolism of female animals, especially during pregnancy.