Orientador: Otávio Rizzi Coelho FilhoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O diagnóstico e tratamento das neoplasias apresenta constante avanço com significativa redução da morbidade e mortalidade. Muitas drogas utilizadas apresentam efeitos adversos no sistema cardiovascular, podendo induzir disfunção ventricular esquerda e insuficiência cardíaca. As modalidades de imagem clinicamente disponíveis não avaliam quantitativamente os principais marcadores do remodelamento cardíaco associado com o uso das antraciclinas, que são a expansão do volume extracelular (VEC) e a fibrose intersticial. Mesmo técnicas da ressonância magnética cardíaca (RMC) disponíveis atualmente para uso clínico não avaliam a fibrose intersticial difusa associada ao uso de antraciclinas. Frente ao exposto, existe uma necessidade de melhorar a detecção e caracterização não-invasiva da cardiotoxicidade induzida pelas antraciclinas. Estudos seriados de RMC em modelos animais demonstram que as antraciclinas estão associadas a aumento da fibrose intersticial com subsequente redução da fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE). Até o momento não há dados clínicos disponíveis demonstrando efeito semelhante. Objetivo: Realizar RMC seriadas para avaliar como as antraciclinas estão associadas com aumento precoce da fibrose miocárdica. Métodos: Foram recrutadas 27 mulheres com câncer de mama (idade média: 52±9anos, IMC: 27±4kg/m2) sem insuficiência cardíaca estabelecida, as quais foram submetidas a exames de RMC antes (basal) e até 3 vezes após a quimioterapia (Momento1: ?3 meses, Momento2: ?6 meses, Momento3: ?9 meses e Momento4: ?18 meses). As medidas de interesse foram: a FEVE, o edema miocárdico, o VEC, a massa de cardiomiócitos (Massa do VE x (1-VEC)), o tamanho da célula (tempo de vida intracelular da água/tau), a quantificação de fibrose utilizando mapa de T1 antes e após a administração de gadolínio e o realce tardio. Biomarcadores séricos foram colhidos antes e 72 horas após cada ciclo de doxorrubicina. Resultados: Todas as pacientes apresentavam valores basais normais da FEVE (69.4±3.6%) e da massa indexada do VE (51.4±8.0g/m2), um VEC de 0.32±0.038, e ausência de realce tardio. Após administração de 240mg/m2 de doxorrubicina (DOX) houve redução da FEVE [8% no Momento1, 13% no Momento2, 16% no Momento3 e 12% no Momento4, (P<0.001)] e da massa indexada do VE [6.3g/m2±1.4 no Momento1, 7.9±1.3 no Momento2, 10.97±1.44 no Momento3, e 19.0±1.5 no Momento4, (P<0.001)]. O VEC aumentou e o tamanho da célula reduziu pós-DOX. VEC apresentou forte associação com tau (P<0.001), independente da idade e da massa indexada do VE. Houve aumento do edema miocárdico no Momento2 (P<0.001) pós-DOX, com posterior normalização. A massa indexada do VE reduziu 30.0±11.9% entre os valores basais e o Momento4. A massa indexada teve forte associação com tau (b=4.1±1.5g/m2 cada 0.1ms de acréscimo de tau; P=0.007), porém não com VEC (P=0.164). O tamanho basal da célula foi preditor de disfunção sistólica tardia: pacientes com tamanho da célula acima da mediana tiveram FEVE 9.3±0.036% menor no Momento3 (P=0.013), e 8.5±0.035% menor no Momento4 (P=0.0193). Conclusão: A terapia com DOX está associada ao declínio significativo da FEVE e da massa do VE. A perda de massa do VE com aumento do VEC pôde ser atribuído, em grande parte, à atrofia dos cardiomiócitos. O tamanho basal dos cardiomiócitos pode predizer disfunção do VE após o uso de DOXAbstract: Neoplasic diagnosis and treatment improved lately with a significant reduction in morbidity and mortality. Many drugs may affect the cardiovascular system and induce left ventricular dysfunction and heart failure. The current imaging modalities are not able to quantify the expansion of extracellular volume (ECV) and interstitial fibrosis, main causes of cardiac remodeling associated with anthracyclines. Even cardiac magnetic resonance (CMR) techniques clinically available can not evaluates diffuse interstitial fibrosis associated with anthracycline derivatives. There is a need for improved detection and characterization of anthracycline-induced cardiotoxicity (AIC). Serial cardiac magnetic resonance imaging (CMR) in animals has shown that AIC is associated with an increase in interstitial myocardial fibrosis prior to a reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF). There are no parallel clinical data. Objective: Therefore, the aim of this study was to use serial CMR to test whether anthracyclines were associated with an early increase in myocardial fibrosis. Methods: Twenty-seven women with breast cancer (BC) (mean-age 52±9years, BMI 27±4kg/m2), without established heart-failure, were recruited and underwent CMR imaging prior to (baseline) and 3 times after anthracyclines (Time 1: ?3 months, Time 2: ?6 months, Time 3: ?9 months and Time 4: ?18 months). CMR variables of interest were LVEF-function, myocardial edema, the extracellular volume (ECV), cardiomyocytes mass (LV mass x (1-ECV)), cell size (intra-cellular lifetime of water/tau) and focal fibrosis using T1 mapping pre- and post-gadolinium, and LGE imaging. Serum biomarkers were also obtained before and 72 hours after each DOX-cycle. Results: All subjects had normal baseline LVEF (69.4±3.6%) and LV Mass index (51.4±8.0g/m2), an ECV of 0.32±0.038, and no LGE. After DOX (240 mg/m2), both the LVEF [by 8% at Time1, 13% at Time 2, 16% at time 3 and 12% at Time 4, (P<0.001)] and LV Mass index [by 6.3±1.4 g/m2 at Time 1, 7.9±1.3 at Time 2, 10.97±1.44 at Time 3, and 19.0±1.5 at Time 4, (P<0.001)] decreased. ECV increased and cell size decreased after anthracyclines. ECV was strongly associated with tau (P<0.001), independent of age and LV mass index. There was an increase in myocardial edema in the Time 2 period after DOX initiation (P<0.001), with later normalization. LV mass index dropped by 30.0±11.9% between baseline and the Time 4 period post-DOX. Cardiac mass index was strongly associated with tau (b=4.1±1.5 g/m2 per 0.1 ms increase of tau; P=0.007), but not with ECV (P=0.164). Baseline cell size predicted late systolic dysfunction: subjects with a cell size of > the median value at baseline had a 9.3±0.036 % lower LVEF at Time 3 (P=0.013), and a 8.5±0.035 % lower LVEF at Time 4 after DOX initiation (P=0.0193). Conclusion: DOX-therapy was associated with a significant decline in both LVEF and LV Mass. The loss of LV Mass and increase of ECV could be largely attributed to cardiomyocyte atrophy. Also cardiomyocite size at baseline possibly predicts LV dysfunction after DOX therapyMestradoPesquisa ClínicaMestre em Ciências Médicas303366/2015-02011/10481-0FAPESPCNPQ