Tesis
Avaliação de alterações genéticas em pacientes com periodontite agressiva na população brasileira = Evaluation of genetic alterations in patients with aggressive periodontitis in the brazilian population
Evaluation of genetic alterations in patients with aggressive periodontitis in the brazilian population
Registro en:
TAIETE, Tiago. Avaliação de alterações genéticas em pacientes com periodontite agressiva na população brasileira = Evaluation of genetic alterations in patients with aggressive periodontitis in the brazilian population. 2017. 1 recurso online (90 p.). Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba, Piracicaba, SP.
Autor
Taiete, Tiago, 1987-
Institución
Resumen
Orientador: Renato Corrêa Viana Casarin Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Odontologia de Piracicaba Resumo: O presente estudo investigou a presença de alterações genéticas em pacientes com periodontite agressiva (PA) em uma população da região sudeste do Brasil (1) avaliando a frequência dos polimorfismos rs1537415 no gene GLT6D1, rs61815653 no gene IL10 e rs1333048 no gene ANRIL, localizados em região intronica e reportados previamente em estudos amplos em populações europeias; e (2) avaliando a presença de alterações genéticas por meio do sequenciamento do exoma de famílias (pais-filhos) com histórico de PA. Para o primeiro objetivo a frequência alélica e genotípica dos SNPs rs1537415, rs6667202, e rs1333048 foram avaliados por meio de PCR com sondas TaqMan específicas, em 200 pacientes com PA, 190 com periodontite crônica (PC) e 202 indivíduos saudáveis (SP). Os dados foram analisados pelo teste qui-quadrado e regressão logística. Apenas o SNP rs6667202 (IL10) mostrou associação com PA, sendo o alelo raro (C) detectado em menor frequência nos pacientes com PA quando comparado com os indivíduos saudáveis e PC. Para o segundo objetivo, foi realizado o sequenciamento do exoma em 2 núcleos familiares, cada um com 4 indivíduos, em que um filho (probando) apresentava PA, o outro filho SP, um dos genitores apresentava histórico de PA e o outro genitor ausência de PA. Inicialmente cada família foi avaliada separadamente, e as variantes comuns entre o genitor afetado e o genitor não-afetado foram descartadas, bem como as variantes comuns com o filho não-afetado. Posteriormente, apenas as variantes comuns com o filho afetado foram selecionadas. Em seguida, as variantes comuns entre as duas famílias foram consideradas associadas com a PA. As variantes selecionadas foram validadas por sequenciamento Sanger. Para prospectar a função das variantes selecionadas uma rede de interação proteína-proteína (PPI) foi construída. Avaliações in silico foram realizadas para identificar o impacto de cada variante na estrutura proteica. Após a filtragem 3 SNVs (single nucleotide variations) e 2 indels (inserções/deleções) foram identificados como genes candidatos à PA. Entre os quais, as variações missense rs142548867 [c.668C>T (p.Pro223.Leu)] em EEFSEC, rs574301770 [c.466C>G (p.Arg156Gly)] em ZNF136 e rs72821893 [c.800G>A (p.Arg267His)] em KRT25 foram associadas a PA. Essas variantes foram classificadas como deletérias para a função proteica pelo algoritmo de predição SIFT, enquanto EEFSEC e ZNF136 foram preditas como possivelmente prejudiciais pelo algoritmo Polyphen. Dois indels com frameshift foram observados nos pacientes com PA, rs37146475 in GPRC6A [c.2323-2324insT (p.Tyr775LeufsTer776)], e inserção de GGAGCAG [c.1366_1372insGGAGCAG (p.Ala457fs ou p.Ala457SrfsTer37)] no gene ELN na posição 7:74057389. Na rede de PPI, diversos genes candidatos estavam altamente interconectados entre si, enquanto a análise in silico demonstrou uma alteração estrutural das proteínas EEFSEC e principalmente GPRC6A, na qual a porção intracelular C-terminal da proteína foi perdida. Pode se concluir que: (1) o SNP rs6667202 (IL10) foi associado a PA na população brasileira, mas não os SNPs rs1537415 (GLT6D1) e rs1333048 (ANRIL); (2) o exoma identificou SNVs do tipo missense rs142548867 (p.Pro223.Leu) em EEFSEC, rs574301770 (p.Arg156Gly) em ZNF136 e rs72821893 (p.Arg267His) em KRT25, e indels rs37146475 (p.Tyr775LeufsTer776) no gene GPRC6A, e p.Ala457fs ou p.Ala457SrfsTer37 no gene ELN como associados a ocorrência da PA Abstract: The present study investigated the presence of genetic alterations in patients with aggressive periodontitis (AgP) in a population from the Southeastern region of Brazilian: (1) evaluating the frequency of polymorphisms rs1537415 in the GLT6D1, rs61815653 in IL10 and rs1333048 in ANRIL gene, located in the intronic region and recently reported in large association studies in European populations; (2) evaluating the presence of genetic alterations by exome sequencing of families (parents-children) with a history of AgP. For the first objective, the frequency of alleles and genotypes of rs1537415, rs6667202, and rs1333048 SNPs were assessed by PCR with specific TaqMan probes in 200 patients with AgP, 190 with chronic periodontitis (CP) and 202 healthy individuals (PH). Data were analyzed by the chi-square test and logistic regression. Only the SNP rs6667202 (IL10) showed association with AgP, and the rare allele (C) was detected in a lower frequency in these patients when compared to PH and CP. For the second objective, the exome sequencing was performed in 2 family nuclei, each with 4 individuals, in which one proband had AgP, a SP sibling, one parent with a history of AgP and the other parent without history of AgP. First each family was evaluated separately. The common variants between the affected and the unaffected parent were discarded, as well as the common variants with the unaffected sibling. After this, only the common variants with the affected proband were selected. Finally, only the common variants between the two families were considered associated with AgP. The selected variants were validated by Sanger sequencing. To investigate the function of the selected variants a protein-protein interaction (PPI) network was constructed. In silico evaluations were performed to identify the impact of each variant on the protein structure. After filtering, 3 single nucleotide variations (SNVs) and 2 indels (insertions/deletions) were identified as candidate genes. Among which, three missense variants rs142548867 [c.668C>T (p.Pro223.Leu)] in EEFSEC, rs574301770 [c.466C>G (p.Arg156Gly)] in ZNF136 and rs72821893 [c.800G>A (p.Arg267His)] in KRT25 were associated with AgP. These variants were classified as deleterious to protein function by the SIFT prediction algorithm, while EEFSEC and ZNF136 were predicted to be potentially damaging by the Polyphen algorithm. Two indels with frameshift were observed in patients with AgP, rs37146475 [c.2323-2324insT (p.Tyr775LeufsTer776)] in GPRC6A, and insertion of GGAGCAG in the ELN gene [c.1366_1372insGGAGCAG (p.Ala457fs or p.Ala457SrfsTer37)]. In the PPI network, several candidate genes were highly interconnected, while in silico analysis demonstrated a structural alteration of the proteins promoted by SNV in EEFSEC and mainly the indel in GPRC6A, in which the portion C-terminal intracellular was deleted. It can be concluded that: (1) the SNP rs6667202 (IL10), and not the SNPs rs1537415 and rs1333048, was associated with AgP in the Brazilian population; (2) using the family analysis approach, exome sequencing identifies missense SNPs rs142548867 (p.Pro223.Leu) in EEFSEC gene, rs574301770 (p.Arg156Gly) in ZNF136 and rs72821893 (p.Arg267His) in KRT25, as well as indels rs37146475 (p.Tyr775LeufsTer776) in GPRC6A, and p.Ala457fs or p.Ala457SrfsTer37 in ELN gene as associated with AgP Doutorado Periodontia Doutor em Clínica Odontológica 140967/203-3 CNPQ
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