Síntesis y evaluación biológica de derivados de benzo[f]quinoxalin-6(2H)-ona como potenciales agentes antineoplásicos
Synthesis and biological evaluation of benzo[f]quinoxalin-6(2H)-one derivates as potential antineoplastic agents
| dc.contributor | Cassels Niven, Bruce Kennedy | |
| dc.contributor | Castro-Castillo, Vicente Emanuel | |
| dc.contributor | UNIVERSIDAD DE CHILE | |
| dc.creator | Suaréz-Rozas, Cristian Ignacio | |
| dc.date | 2019-11-14T14:49:00Z | |
| dc.date | 2022-08-18T19:24:01Z | |
| dc.date | 2019-11-14T14:49:00Z | |
| dc.date | 2022-08-18T19:24:01Z | |
| dc.date | info:eu-repo/date/embargoEnd/2020-12-01 | |
| dc.date | 2019 | |
| dc.date.accessioned | 2023-08-22T09:13:52Z | |
| dc.date.available | 2023-08-22T09:13:52Z | |
| dc.identifier | 21141216 | |
| dc.identifier | https://hdl.handle.net/10533/236612 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8335716 | |
| dc.description | Los derivados de 1,4-naftoquinona se consideran un selecto grupo de compuestos que exhiben propiedades biológicas importantes, destacándose sus actividades contra el cáncer. Un ejemplo es la β-lapachona que se encuentra actualmente en fase clínica II para el tratamiento de tumores sólidos avanzados. En trabajos previos realizados por nuestro grupo de investigación en la familia de la 9,10-antraquinona, se demostró que la aza-anulación de esta estructura proporciona análogos más potentes y selectivos hacia células tumorales. El presente trabajo de tesis se basó en la síntesis y evaluación biológica de derivados aza-anulados (iminociclados) de 1,4-naftoquinona en el marco de la búsqueda de derivados más activos y selectivos hacia células de cáncer humano. Con el objetivo de establecer relaciones estructura-actividad, se realizó una serie de modificaciones al esqueleto de 1,4-naftoquinona para generar tres familias de compuestos: derivados de 3-cloro-2-aminoalquil-1,4-naftoquinona (2A-J), 3-cloro-2-(N-acetamidoalquil)-1,4-naftoquinona (3A-J) y derivados de 3,4-dihidrobenzo[f]quinoxalin-6(2H)-ona (1-4T y 4A-J). Las tres familias de compuestos fueron ensayados frente a fibroblastos humanos normales (MRC-5) y seis líneas celulares de cáncer humano: adenocarcinoma gástrico (AGS); cáncer de pulmón (SK-MES-1); carcinoma de vejiga (J82); leucemia promielocítica (HL-60); carcinoma de colon metastásico (COLO205) y adenocarcinoma de mama metastásico (MDA-MB-231). Los resultados biológicos demostraron que los derivados de aza-anulados de naftoquinona (4A-J) no solo fueron más potentes que sus símiles estructurales de cadena abierta (2A-J y 3A-J), sino que también presentaron una selectividad entre 10 y 14 veces hacia células de carcinoma de vejiga y fueron equipotentes con el fármaco de referencia utilizado (etopósido). La familia de derivados 2A-J y 3A-J, aunque en muchos casos tienen una actividad antiproliferativa similar, mostraron una selectividad insignificante hacia las células cancerosas. Los resultados biológicos asociados a la evaluación del tipo de muerte celular mostraron que la N-acetilación de la familia 2A-J conduce a un aumento de la actividad mediada por necrosis celular. La aza-anulación de la familia 3A-J no solo generó un aumento la actividad antiproliferativa, sino que el tipo de muerte celular fue casi exclusivamente por una vía apoptótica. Por lo tanto, la fusión de un azaheterociclo adicional con el núcleo de 1,4-naftoquinona modula la actividad, la selectividad y el mecanismo de acción de los compuestos hacia una línea celular tumoral particular con valores de IC50 cercanos a 2.0 μM en el caso del derivado 4H (más activo). Además, se sintetizaron dos series de derivados sustituidos con grupos sulfonamida unidos a los esqueletos de naftoquinona (5A-J) y de 3,4-dihidrobenzo[f]quinoxalin-6(2H)-ona (6B-J) con el fin de ampliar los estudios SAR y obtener compuestos con potentes actividades antiprolifertativas. | |
| dc.description | The 1,4-naphthoquinone derivatives are a select group of compounds that exhibit important biological properties, with proved activities against cancer. β-Lapachone, an example of this family, is currently in clinical phase II for the treatment of advanced solid tumors. In previous works of our research group carried out with the family of 9,10-anthraquinone, it has been demonstrated that the aza-annulation moiety provides more powerful and selective analogues towards tumor cells. In the quest of more active and selective derivatives, the present work was based on the synthesis and biological evaluation of aza-annulated (iminocyclic) derivatives of 1,4-naphthoquinone. In order to establish structure-activity relationships, a series of modifications were carried out to 1,4-naphthoquinone scaffold to generate three families of compounds such as: 3-chloro-2-aminoalkyl-1,4-naphthoquinone (2A-J), 3-chloro-2-(N-acetamidoalkyl)-1,4-naphthoquinone (3A-J) and 3,4-dihydrobenzo[f]quinoxalin-6(2H)-one derivatives (1-4T and 4A-J). The three families of compounds were tested against normal human fibroblasts (MRC-5) and six human cancer cell lines: gastric adenocarcinoma (AGS); lung cancer (SK-MES-1); bladder carcinoma (J82); promyelocytic leukemia (HL-60); metastatic colon carcinoma (COLO205) and metastatic breast adenocarcinoma (MDA-MB-231). The biological results showed that the aza-annulated naphthoquinone derivatives (4A-J) were not only more potent than their structural similes (2A-J and 3A-J), but also showed a higher selectivity towards bladder carcinoma cell (between 10 and 14-fold). Also, these compounds were equipotent with the reference drug used (etoposide). The 2A-J and 3A-J group of derivatives, displayed similar antiproliferative activity, showing a poor selectivity towards cancer cells. Related to the type of cell death, the biological results showed that the N-acetylation of the 2A-J family leads to an increase in activity mediated by cell necrosis. The aza-annulation of the 3A-J family not only increased the antiproliferative activity, but also the type of cell death was almost exclusively through an apoptotic pathway. Therefore, the fusion of an additional azaheterocycle to the 1,4-naphthoquinone moiety modulates the activity, selectivity and the mechanism of action of these compounds towards tumor cells lines with IC50 values close to 2.0 μM in the case of the 4H derivative (the more active derivative of the series). Also, two series of derivatives substituted with sulfonamide groups joined to naphthoquinone (5A-J) and 3,4-dihydrobenzo[f]quinoxalin-6(2H)-one (6B-J) scaffolds were synthesized in order to broaden the SAR studies and obtain compounds with potent antiproliferative activities | |
| dc.description | PFCHA-Becas | |
| dc.description | Resultados en proceso de escritura para nueva publicación | |
| dc.description | PFCHA-Becas | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.relation | instname: Conicyt | |
| dc.relation | reponame: Repositorio Digital RI2.0 | |
| dc.relation | info:eu-repo/grantAgreement//21141216 | |
| dc.relation | info:eu-repo/semantics/dataset/hdl.handle.net/10533/93488 | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/embargoedAccess | |
| dc.rights | info:eu-repo/semantics/openAccess | |
| dc.rights | http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/ | |
| dc.subject | Ciencias Naturales | |
| dc.subject | Ciencias Químicas | |
| dc.subject | Química Orgánica | |
| dc.title | Síntesis y evaluación biológica de derivados de benzo[f]quinoxalin-6(2H)-ona como potenciales agentes antineoplásicos | |
| dc.title | Synthesis and biological evaluation of benzo[f]quinoxalin-6(2H)-one derivates as potential antineoplastic agents | |
| dc.type | Tesis Doctorado | |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/doctoralThesis | |
| dc.type | info:eu-repo/semantics/publishedVersion | |
| dc.type | Tesis |