Tesis Doctorado
Análogos simplificados de alcaloides bisbencilisoquinolinicos como posibles relajantes musculares.
Autor
Cassels-Niven, Bruce Kennedy
Universidad de Chile
Institución
Resumen
Los alcaloides coclaurina y tetrandrina (una coclaurina dimérica N- y O- metilada) son
conocidos relajantes de la musculatura lisa vascular, cuya acción se atribuye en mayor o
menor grado al bloqueo de canales de calcio dependientes de voltaje o al antagonismo de
receptores a 1 -adrenérgicos. Ya que la coclaurina representa a la mitad "oriental" de la
molécula de tetrandrina, se realizaron modificaciones sobre ésta de manera de simular la
conformación y estructura del dímero. Se realizaron ensayos de desplazamiento de
radioligandos selectivos para estudios de afinidad por receptores cr-adrenérgicos y por el
sitio benzotiacepinico en el canal de calcio dependiente de voltaje, además de estudios
funcionales de relajación de contracciones inducidas por noradrenalina o KG en aorta de
rata. Se estudió el comportamiento de un conjunto de 10 análogos N- y O-metilados de
coclaurina, además de 9 derivados con funciones bencil éter que pudieran considerarse
como análogos simplificados de tetrandrina. Estudios conformacionales de los derivados
realizados por RMN, indican que la alquilación del nitrógeno tetrahidroisoquinolinico en
estos compuestos les hace adoptar una conformación preferencialmente "plegada" en
solución, próxima a la que mantiene la mitad "oriental" de la tetrandrina. Los resultados
de estudios de afinidad, en concordancia con los resultados de relajación de la
musculatura vascular, indican que el aumento en el grado de metilación para los
derivados N- y O-metilados de coclaurina produce una disminución del antagonismo
adrenérgico y un aumento del bloqueo sobre el canal de calcio. Los derivados con
residuos aromáticos mostraron el mismo comportamiento que la tetrandrina: la mayoría
presenta buena afinidad y potencia en cuanto a su la actividad relajante vascular
relacionada con el bloqueo de los receptores adrenérgicos o del canal de calcio. Algunos
de los derivados resultaron ser más potentes relajantes del tejido vascular que la misma
tetrandrina.