Introdução: A quinurenina é catalisada por triptofano-2,3-dioxigenase (TDO) em resposta à inflamação e a ativação do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA). Este caminho é regulado positivamente no cérebro séptico, no entanto a contribuição biológica da inibição de TDO sobre alterações cerebrais agudas e de longo prazo após sepse não foram investigadas anteriormente. Objetivo: Investigar o envolvimento da TDO sobre as alterações cerebrais precoces e tardias após a sepse experimental. Métodos: Ratos Wistar machos de dois meses de idade foram submetidos ao modelo de sepse por ligadura e perfuração cecal (CLP) ou somente laparotomia (sham). Os animais receberam alopurinol (20 mg / kg) um inibidor de TDO ou veículo (1ml / kg), 12h após cirurgia e diariamente por 7 dias. O córtex pré-frontal e o hipocampo foram isolados 24 horas após o CLP para a análise de citocinas, mieloperoxidase (MPO), nitrito / nitrato (N/N), estresse oxidativo e atividade da cadeia transportadora de elétrons (CTE) da mitocôndria. Um subconjunto de animais foi seguido por 10 dias para avaliação de sobrevivência, testes comportamentais e análise de estresse oxidativo. Resultados: Na análise das alterações agudas foi verificado que a administração do alopurinol inibiu a elevação de interleucina 6 (IL-6), preservou a atividade das enzimas antioxidantes e as atividades dos complexos I e II da CTE no hipocampo. O alopurinol também reduziu a MPO, N/N, dano oxidativo aos lipídios e o dano de proteína em ambas as estruturas cerebrais 24 horas após a indução da sepse. Quanto as alterações a longo prazo, foram prevenidos o comportamento depressivo e o comprometimento da memória de curta duração. Conclusão: A inibição de TDO foi eficaz em prevenir as alterações comportamentais bem como o reduzir a neuroinflamação, estresse oxidativo e a alteração da atividade mitocondrial após a sepse.