Prostate cancer (CaP) is a highly incident tumor in the world, curable when detected in early stages, but it can evolve into a more severe form, which refracts to the androgen deprivation treatment, called castration-resistant CaP (CRPC). For these patients, chemotherapy drugs such as Docetaxel (DOC) are used, which also causes side effects and may not be effective due to the resistance developed by the patients. In this scenario, natural products (PNs) stand out, since these substances are important sources of new antitumor drugs. However, it is also necessary to use combined treatments, since the synergism between drugs allows to increase the therapeutic action, reduce the administered dose, attenuate resistance and combat multiple subpopulations of cells. In the present study, the effect of combinations between PNs 4-nerolidylcatechol (4-NC) and Parthenolide (PTL) and DOC against prostatic strains RWPE-01 (non-tumorigenic), LNCaP (androgen-sensitive tumorigenic) and PC3 (CRPC) using the Chou-Talalay method. For PTL, none of the combinations were shown to be synergistic. The interaction between 4-NC and DOC demonstrated a synergistic effect for CRPC PC3 cells after 48 hours of treatment, being antagonistic for LNCaP. The synergistic combination allowed the reduction of the DOC concentration, with cytotoxicity and apoptosis induction superior to the treatments with the isolated compounds. In addition, when 4-NC was co-administered with DOC, there was a significant increase in the expression of proteins associated with the epithelial phenotype, controlling the epithelial-mesenchymal transition. The findings in the present study suggest that the combination of the natural compound 4-NC combined with reduced doses of the chemotherapeutic DOC may represent a promising strategy for the treatment of CRPC. However, additional studies are needed to prove its efficacy and safety in animal models.Dissertação (Mestrado)O câncer de próstata (CaP) é um tumor altamente incidente no mundo, curável quando detectado em estágios iniciais, mas pode evoluir para uma forma mais grave, que refrata ao tratamento de privação androgênica, denominada CaP resistente a castração (CRPC). Para esses pacientes são utilizados quimioterápicos como o Docetaxel (DOC), o qual também causa efeitos colaterais e pode não ser eficaz devido à resistência desenvolvida pelos pacientes. Nesse cenário, produtos naturais (PNs) se destacam, uma vez que estas substâncias são importantes fontes de novos fármacos antitumorais. Contudo, torna-se necessário também o uso de tratamentos combinados, uma vez que o sinergismo entre drogas permite aumentar a ação terapêutica, reduzir a dose administrada, atenuar a resistência e combater múltiplas subpopulações de células. No presente estudo foi avaliado o efeito das combinações entre os PNs 4-nerolidilcatecol (4-NC) e Partenolido (PTL) e o DOC frente a linhagens prostáticas RWPE-01 (não tumorigênica), LNCaP (tumorigênica sensível a andrógeno) e PC3 (CRPC) utilizando o método Chou-Talalay. Para o PTL, nenhuma das combinações se mostrou sinérgicas. Já a interação entre 4-NC e DOC demonstrou efeito sinérgico para as células CRPC PC3 após 48 horas de tratamento, sendo antagônica para a LNCaP. A combinação sinérgica permitiu a redução da concentração de DOC, com citotoxicidade e indução da apoptose superiores aos tratamentos com os compostos isolados. Além disso, quando o 4-NC foi coadministrado com DOC foi verificado um aumento significativo na expressão de proteínas associadas ao fenótipo epitelial, controlando a transição epitélio-mesenquimal. Os achados no presente estudo sugerem que a combinação do composto natural 4-NC aliado a doses reduzidas do quimioterápico DOC pode representar uma estratégia promissora para o tratamento do CRPC. Entretanto, estudos adicionais são necessários para a comprovação de sua eficácia e segurança em modelos animais.2022-12-18