Todos os organismos vivos est??o constantemente expostos a uma variedade de agentes que podem causar modifica????es qu??micas e/ou estruturais no DNA, afetando processos essenciais como replica????o e transcri????o. Ao longo da evolu????o v??rias estrat??gias de reparo do DNA foram desenvolvidas para remover essas modifica????es, prevenindo o efeito citot??xico ou mutag??nico dessas les??es. Muta????es no mtDNA s??o frequentemente observadas em in??meras patologias, o que reflete em altera????es metab??licas ou at?? mesmo atenua????o da resposta apopt??tica a terapias antineopl??sicas. Para manter a integridade gen??mica mitocondrial, alguns mecanismos de reparo s??o recrutados ?? organela, principalmente a via de reparo por excis??o de bases, BER. No n??cleo, a prote??na supressora de tumor p53 colabora para a manuten????o da estabilidade do DNA, em parte pela estimula????o direta da via BER. Em resposta a certos est??mulos celulares, p53 transloca-se para a mitoc??ndria, onde pode desencadear uma resposta apopt??tica. Entretanto, foi demonstrado anteriormente que p53 pode estimular a atividade catal??tica da DNA polimerase mitocondrial, DNA polimerase gama (pol ??), que participa da replica????o e do reparo do mtDNA. Sendo assim, nesse trabalho buscou-se compreender, molecularmente, essa intera????o entre p53 e pol ?? durante a modula????o de BER em mitoc??ndrias de c??lulas humanas, investigando se: i) p53 se associa fisicamente a pol ??; ii) a prote??na TFAM modula o papel de p53 no reparo do DNA em mitoc??ndrias; e iii) a transloca????o de p53 para a mitoc??ndria ?? mediada por processos redox durante o reparo do mtDNA. Para isso, m??todos bioqu??micos e moleculares foram empregados nos estudos da intera????o entre essas prote??nas. Em conjunto, os resultados sugerem o envolvimento da prote??na p53 no reparo por excis??o de bases em mitoc??ndrias de c??lulas humanas, e a depend??ncia de sua intera????o com TFAM e pol ?? para o sustento dessa via. Isso refor??a a import??ncia dessas prote??nas para a manuten????o da estabilidade gen??mica mitocondrial e, provavelmente, para a fun????o mitocondrial.Funda????o de Amparo ?? Pesquisa do Estado de S??o Paulo (FAPESP)Tese (Doutorado em Tecnologia Nuclear)IPEN/TInstituto de Pesquisas Energ??ticas e Nucleares - IPEN-CNEN/SPFAPESP:11/13553-2