Polyphenols are bioactive substances that participate in the prevention of chronic illnesses. High content has been described in Berberis microphylla G. Forst (calafate), a wild berry extensively distributed in Chilean-Argentine Patagonia. We evaluated its beneficial effect through the study of mouse plasma metabolome changes after chronic consumption of this fruit. Characterized calafate extract was administered in water, for four months, to a group of mice fed with a high-fat diet and compared with a control diet. Metabolome changes were studied using UHPLC-DAD-QTOF-based untargeted metabolomics. The study was complemented by the analysis of protein biomarkers determined using Luminex technology, and quantification of OH radicals by electron paramagnetic resonance spectroscopy. Thirteen features were identified with a maximum annotation level-A, revealing an increase in succinic acid, activation of tricarboxylic acid and reduction of carnitine accumulation. Changes in plasma biomarkers were related to inflammation and cardiovascular disease, with changes in thrombomodulin (-24%), adiponectin (+68%), sE-selectin (-34%), sICAM-1 (-24%) and proMMP-9 (-31%) levels. The production of OH radicals in plasma was reduced after calafate intake (-17%), especially for the group fed with a high-fat diet. These changes could be associated with protection against atherosclerosis due to calafate consumption, which is discussed from a holistic and integrative point of view.Los polifenoles son sustancias bioactivas que participan en la prevención de enfermedades crónicas. Se ha descrito un alto contenido en Berberis microphylla G. Forst (calafate), una baya silvestre ampliamente distribuida en la Patagonia chileno-argentina. Evaluamos su efecto beneficioso mediante el estudio de los cambios en el metaboloma plasmático de ratón tras el consumo crónico de esta fruta. El extracto de calafate caracterizado se administró en agua, durante cuatro meses, a un grupo de ratones alimentados con una dieta rica en grasas y se comparó con una dieta control. Los cambios en el metaboloma se estudiaron mediante metabolómica no dirigida basada en UHPLC-DAD-QTOF. El estudio se complementó con el análisis de biomarcadores proteicos determinados mediante tecnología Luminex, y la cuantificación de radicales OH mediante espectroscopia de resonancia paramagnética electrónica. Se identificaron trece características con una anotación máxima de nivel A, que revelaron un aumento en el ácido succínico, activación del ácido tricarboxílico y reducción de la acumulación de carnitina. Los cambios en los biomarcadores plasmáticos se relacionaron con la inflamación y la enfermedad cardiovascular, con cambios en trombomodulina (-24 %), adiponectina (+68 %), sE-selectina (-34 %), sICAM-1 (-24 %) y proMMP-9 (-31%) niveles. La producción de radicales OH en plasma se redujo tras la ingesta de calafate (-17%), especialmente para el grupo alimentado con una dieta rica en grasas. Estos cambios podrían estar asociados a la protección contra la aterosclerosis por el consumo de calafate, lo cual se discute desde un punto de vista holístico e integrador.