(1) Background: Religious involvement and spirituality have proven to be sources of well-being for individuals at different moments in life and are also associated with a decrease in depression, anxiety, and substance use. Therefore, these could be protective factors against stressful conditions and contribute to mental health. The aim of the present study was to analyze the relationship between religious involvement and substance use among students in northern Chile. (2) Methods: The design is retrospective ex post facto with only one group, and the sample included 2313 adolescents between 12 and 18 years of age from public and private schools. A subscale of the Child and Adolescent Assessment System was used to assess substance use and Universal Age I-E-12 to measure religious involvement. (3) Results: The findings suggest that the intrinsic orientation of religiousness (beta = -0.048, p < 0.014), age (beta = 0.374, p < 0.000), gender (beta = 0.039, p < 0.040), and ethnic identity (beta = 0.051, p < 0.008) have significant correlations with substance use. (4) Conclusions: The intrinsic orientation of religion is a relevant variable associated with consumption due to its non-instrumental characteristics of religion and practices aimed at self-exploration and self-knowledge that favor the subjective well-being of individuals, which could prevent drug use from becoming an alternative for dealing with conflicts in the children and young population of this region of Latin America.(1) Antecedentes: el involucramiento religioso y la espiritualidad han demostrado ser fuentes de bienestar para las personas en diferentes momentos de la vida y también se asocian con una disminución de la depresión, la ansiedad y el consumo de sustancias. Por lo tanto, estos podrían ser factores protectores contra condiciones estresantes y contribuir a la salud mental. El objetivo del presente estudio fue analizar la relación entre la implicación religiosa y el consumo de sustancias en estudiantes del norte de Chile. (2) Métodos: El diseño es retrospectivo ex post facto con un solo grupo, y la muestra fue de 2313 adolescentes entre 12 y 18 años de escuelas públicas y privadas. Se utilizó una subescala del Sistema de Evaluación de Niños y Adolescentes para evaluar el uso de sustancias y la Edad Universal IE-12 para medir la participación religiosa. (3) Resultados: Los hallazgos sugieren que la orientación intrínseca de la religiosidad (beta = -0.048, p < 0.014), la edad (beta = 0.374, p < 0.000), el género (beta = 0.039, p < 0.040) y la identidad étnica (beta = 0,051, p < 0,008) tienen correlaciones significativas con el consumo de sustancias. (4) Conclusiones: La orientación intrínseca de la religión es una variable relevante asociada al consumo por sus características no instrumentales de la religión y prácticas encaminadas a la autoexploración y autoconocimiento que favorecen el bienestar subjetivo de los individuos, lo que podría impedir el consumo de drogas se convierta en una alternativa para el abordaje de los conflictos en la población infantil y juvenil de esta región de América Latina.