| dc.contributor | Faria Neto, Hugo Caire de Castro | |
| dc.creator | Oliveira, Helena D'Anunciação de | |
| dc.date | 2020-09-08T20:22:35Z | |
| dc.date | 2020-09-08T20:22:35Z | |
| dc.date | 2019 | |
| dc.date.accessioned | 2023-09-26T23:36:43Z | |
| dc.date.available | 2023-09-26T23:36:43Z | |
| dc.identifier | OLIVEIRA, Helena D'Anunciação de. Ácido acetilsalicílico e terapia combinada com dihidroartemisinina na síndrome do desconforto respiratório agudo associado à malária: análise da função pulmonar e do processo inflamatório. 2019. 141 f. Tese (Doutorado em Biologia Celular e Molecular) - Instituto Oswaldo Cruz, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2019. | |
| dc.identifier | https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/43261 | |
| dc.identifier.uri | https://repositorioslatinoamericanos.uchile.cl/handle/2250/8892385 | |
| dc.description | A malária é uma doença parasitária predominante em países de clima tropical e subtropical, que pode levar a complicações como malária cerebral, anemia grave e síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). A SDRA é resultante da exacerbação do processo inflamatório e do sequestro de eritrócitos infectados nos capilares alveolares e pode ocorrer após o tratamento com antimalárico. Considerando que pacientes com malária também apresentam plaquetopenia, o ácido acetilsalicílico (AAS), um anti-inflamatório não-esteroidal de uso comum, que possui efeitos imunomodulatórios e antiplaquetários, poderia representar um fator de risco à população de áreas endêmicas. Desta forma, o presente estudo analisou os efeitos sistêmicos do uso da dihidroartemisinina (DHA) e do AAS na SDRA induzida por Plasmodium berghei NK65 (PbNK65). Para tal, camundongos C57BL/6 foram divididos nos grupos controle (C), inoculados com hemácias não-infectadas, e infectado (Pb), inoculados com 104 hemácias infectadas. A infecção por P. berghei NK65 levou a alterações morfo-funcionais e edema pulmonar a partir do 8º dia pósinfecção (dpi). Dentre as diferentes formas de solubilização da DHA, apenas o grupo tratado com DHA solubilizada em DMSO apresentou 100% de sobrevida. A fim de avaliar os efeitos sistêmicos da DHA e do AAS no quadro estabelecido de SDRA, o tratamento com DHA (3 mg/kg, em D8 ou por 7 dias),veículo (DMSO), AAS (100 mg/kg, dose única) ou DHA+AAS foi realizado no 8º dpi, e as análises no 9º ou 15º dpi A infecção por P. berghei NK65 levou ao aumento de proteínas e dos níveis de MCP-1 no fluido do lavado broncoalveolar (BALF), da elastância estática pulmonar (Est,L), das pressões resistiva (\F044P1,L) e viscoelástica (\F044P2,L), do infiltrado inflamatório, focos de hemorragia, edema e espessamento de septo alveolar no 9º dpi. Ademais, todos os grupos infectados apresentaram anemia, trombocitopenia, hipoalbuminemia e aumento de aspartato-aminotransferase, sem haver aumento da permeabilidade da barreira hemato-encefálica ou piora da função renal. A análise qualitativa da medula óssea indicou acúmulo de pigmento malárico e presença aumentada de megacariócitos. No fígado, notou-se aumento do número de megacariócitos, hiperplasia kupfferiana com pigmento malárico fagocitado e formação de agregados entre leucócitos e hemácias infectadas em veias centrais. O tratamento com DHA, AAS ou DHA+AAS manteve anemia e plaquetopenia observadas no grupo Pb+DMSO. A DHA reduziu Est,L, \F044P2,L e a porcentagem de células mononucleares no pulmão em comparação ao grupo Pb+DMSO, no 9ºdpi. O AAS reduziu de forma mais discreta a celularidade total e número de células mononucleares no pulmão e reduziu os níveis de MCP-1 no BALF. Entretanto, houve aumento da Est,L e redução da sobrevida em comparação ao grupo Pb+DHA, indicando seu efeito deletério. No 15º dpi, o tratamento com DHA e DHA+AAS reduziu a leucocitose e a anemia, mas manteve plaquetopenia e alterações histológicas no pulmão, fígado e medula óssea. Conclui-se que o AAS leva à modulação do recrutamento de células mononucleares ao tecido pulmonar, mas mantem a disfunção pulmonar e a alta mortalidade na SDRA associada à malária. Assim, o uso do AAS é contra-indicado em casos suspeitos de malária. | |
| dc.description | Malaria is a vector-borne disease predominant in tropical and sub-tropical countries, and can lead to complications including cerebral malaria, severe anemia and acute respiratory distress syndrome (ARDS). ARDS is triggered by exacerbated inflammatory process and adhesion of infected erythrocyte in the alveolar capillaries. Since patients also present thrombocytopenia, using acetylsalicylic acid (ASA), a non-steroidal anti-inflammatory widely used, with immunomodulatory and antiplatelet effects may represent a risk in endemic regions. Thus, the present study analyzed the systemic effects of dihydroartemisinin (DHA) and ASA on ARDS induced by Plasmodium berghei NK65. C57BL/6 mice were divided into control (C) and infected (Pb) groups, inoculated with uninfected erythrocytes or 104 P. berghei NK65 infected erythrocytes, respectively. P. berghei NK65 infection led to morpho-functional impairment and pulmonary edema on the 8th day post-infection (dpi). DHA effectiveness varied according to its solubilization, and only DMSO-solubilized DHA group presented 100% of survival. Then, in order to evaluate the systemic effects of DHA and ASA after the onset of ARDS, animals were treated with DHA (3 mg / kg, in D8 or for 7 days), vehicle (DMSO), AAS (100 mg / kg, single dose) or DHA + AAS at the 8th dpi and analysis were performed at the 9th or 15th dpi P. berghei NK65 infection led to increased MCP-1 levels and protein content in bronchoalveolar fluid (BALF), as well as increased lung static elastance (Est, L), resistive (\F044P1, L) and viscoelastic (\F044P2, L) pressures, inflammatory infiltrate, hemorrhage, alveolar edema and alveolar thickening septae at the 9th dpi. In addition, all infected groups presented anemia, thrombocytopenia, hypoalbuminemia and increased aspartate aminotransferase, without increasing blood-brain barrier permeability or renal function impairment. Bone-marrow qualitative analysis indicated large amount of hemozoin and increased number of megakaryocytes. Liver tissue also presented large number of megakaryocytes, Kupffer cell hyperplasia with hemozoin phagocytosis, and formation of leukocyte and infected erythrocyte aggregates in the central veins. DHA, ASA or DHA+ASA treatment maintained anemia and thrombocytopenia observed in Pb + DMSO group. DHA reduced Est, L, \F044P2, L and lung mononuclear cell count compared to Pb + DMSO, at the 9th dpi. ASA reduced total lung cellularity, mononuclear cell count and MCP-1 levels in BALF. However, Pb+ASA group presented higher Est,L and reduced survival rate compared to Pb+DHA group, suggesting its deleterious effect. At 15th dpi, DHA and DHA+ASA reduced leukocytosis and anemia, but maintained thrombocytopenia as well as histopathological changes in the lung, liver and bone marrow. In conclusion, ASA modulated the recruitment of mononuclear cells to lung tissue but maintained morpho-functional impairment and high mortality rate in experimental malariaassociated ARDS. Thus, ASA must be contraindicated in suspected cases of malaria. | |
| dc.format | application/pdf | |
| dc.language | por | |
| dc.rights | open access | |
| dc.subject | Malária | |
| dc.subject | Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto | |
| dc.subject | Aspirina | |
| dc.subject | Antimaláricos | |
| dc.subject | Malaria | |
| dc.subject | Síndrome do Desconforto Respiratório do Adulto | |
| dc.subject | Aspirina | |
| dc.subject | Antimaláricos | |
| dc.title | Ácido acetilsalicílico e terapia combinada com dihidroartemisinina na síndrome do desconforto respiratório agudo associado à malária: análise da função pulmonar e do processo inflamatório | |
| dc.type | Thesis | |
