A tuberculose permanece como um importante problema de saúde pública e uma das dez principais causas de morte no mundo. Somado a isto, o preocupante aumento de casos de variantes multidroga resistentes e extremamente resistentes (MDR, pre-XDR e XDR) torna a doença mais difícil de ser tratada e controlada. Novas drogas que atuem contra cepas MDR, que possam ser utilizadas de modo a encurtar o esquema terapêutico, bem como facilitar a sua administração são necessárias para os programas de contenção dessa epidemia. O objetivo do presente estudo foi avaliar novos compostos relacionados a diidroesfingosina e ao etambutol contra cepas micobacterianas sensíveis e pré-XDR, bem como caracterizar a atividade biológica através de abordagens in vitro e in silico. Dos 48 compostos analisados, 11 demonstraram boa a moderada atividade em Mycobacterium tuberculosis (Mtb) sensível e pré-XDR, com Concentração Inibitória Mínima (CIM) variando entre 1,5 a 8 μM. Apresentaram 2 a 14 vezes maior potência de atividade quando comparados ao etambutol, em cepa pré-XDR e demonstraram índice de seletividade variando entre 2,21 e 82,17. Observamos também boa a moderada atividade em M. smegmatis e Staphylococcus aureus. A substância o-12 quando combinada com rifampicina, demonstrou efeito sinérgico (FICI = 0,5) em Mtb sensível e pré-XDR. Demonstrou ainda deter efeito bactericida intracelular dependente de concentração, e efeito bactericida dependente do tempo em M. smegmatis e M. tuberculosis multiresistente. Através do docking molecular e utilizando um modelo estrutural preditivo da proteína mmpL3, foi possível identificar a interação dos compostos na cavidade da mesma. Por fim, observamos através da microscopia eletrônica de transmissão a indução de danos na integridade da parede celular do M. tuberculosis tratado com a substância o-12. Com esses achados demonstramos o potencial de um derivado 2-aminoalcanol em ser uma substância protótipo e candidato à continuação de otimização da estrutura molecular e atividade anti-tubercular em estudos pré-clínicos.Tuberculosis remains a major public health problem and one of the ten leading causes of death worldwide. In addition, the worrying increase in cases of multidrug resistant and extremely resistant variants (MDR, pre-XDR and XDR) makes the disease more difficult to treat and control. New drugs that act against MDR strains, that can be used in order to shorten the therapeutic regimen, as well as facilitate their administration, are necessary for programs to contain this epidemic. The aim of the study was to evaluate new compounds related to dihydrosphingosine and ethambutol against sensitive and pre-XDR mycobacterial strains, as well as to characterize the biological activity through in vitro and in silico approaches. Of the 48 compounds analyzed, 11 showed good to moderate activity on sensitive and pre-XDR Mycobacterium tuberculosis (Mtb), with Minimum Inhibitory Concentration (MIC) ranging from 1.5 to 8 μM. They exhibited 2 to 14 times greater potency of activity when compared to ethambutol in pre-XDR strain and demonstrated selectivity index ranging from 2.21 to 82.17. We also observed good to moderate activity in M. smegmatis and Staphylococcus aureus. The substance o-12 when combined with rifampicin, demonstrated synergistic effect (FICI = 0.5) on sensitive and pre-XDR Mtb. It was also shown to have a concentration-dependent intracellular bactericidal effect, and a time-dependent bactericidal effect on M. smegmatis and multiresistant M. tuberculosis. Through molecular docking and using a predictive structural model of the mmpL3 protein, it was possible to identify the interaction of the compounds in its cavity. Finally, we observed by transmission electron microscopy the induction of damage in the cell wall integrity of M. tuberculosis treated with the substance o-12. With these findings we demonstrate the potential of a 2-aminoalkanol derivative to be a prototype substance and candidate for further optimization of molecular structure and anti-tubercular activity in preclinical studies.2024-06