Dissertation
Envolvimento dos fatores de transcrição NFAT na regulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico, produção de mediadores inflamatórios e formação de corpúsculos lipídicos no adenocarcinoma de cólon
Envolvimento dos fatores de transcrição NFAT na regulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico, produção de mediadores inflamatórios e formação de corpúsculos lipídicos no adenocarcinoma de cólon
Registro en:
AUGUSTIN, Marina da Costa. Envolvimento dos fatores de transcrição NFAT na regulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico, produção de mediadores inflamatórios e formação de corpúsculos lipídicos no adenocarcinoma de cólon. Rio de Janeiro, 2012. xiv, 68 f.: il. 30 cm. Dissertação (Mestrado em Biologia Celular e Molecular) - Fundação Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, 2012.
Autor
Augustin, Marina da Costa
Resumen
O aumento da lipogênese é um fenótipo comum em vários carcinomas e está
associado a um prognóstico ruim em alguns tipos de cânceres, incluindo o de cólon.
O fator nuclear de células T ativadas (NFAT) foi inicialmente descrito como um fator
de transcrição em células T. Atualmente sabe-se que o NFAT está envolvido na
regulação do metabolismo celular e no processo de diferenciação de adipócitos,
entretanto o envolvimento de NFAT na regulação do metabolismo lipídico em células
tumorais ainda não foi avaliado. Alterações no metabolismo lipídico em células
neoplásicas incluem a modulação de enzimas lipogênicas e acúmulo de corpúsculos
lipídicos. Acreditava-se que essas organelas tinham seu papel restrito ao estoque e
ao tráfego de lipídeos. No entanto, atualmente sabe-se que essas organelas também
contêm enzimas, proteínas-quinases e outras proteínas, sugerindo um importante
papel na sinalização celular. A enzima cicloxigenase-2 (COX-2) está presente em
corpúsculos lipídicos e está envolvida na síntese de prostaglandina E2, mediador
inflamatório com papel importante no desenvolvimento tumoral. O objetivo deste
trabalho foi avaliar o envolvimento do NFAT na regulação de genes relacionados ao
metabolismo lipídico, produção de mediadores inflamatórios e formação de
corpúsculos lipídicos no adenocarcinoma do cólon. Os nossos resultados indicam
que, dentre os genes avaliados, células de câncer de cólon da linhagem HT-29
ativadas com ionomicina, ou com PMA e ionomicina apresentam aumento na
expressão dos genes que codificam (i) a enzima FASN, importante no metabolismo
lipídico e que também está envolvida na tumorigênese de cólon; (ii) ADRP, proteína
majoritária em corpúsculos lipídicos e (iii) COX-2, enzima relacionada a inflamação. O
aumento da expressão de COX-2 foi acompanhado pelo aumento na síntese de PGE2
e formação de corpúsculos lipídicos. O uso da ciclosporina A (CsA) foi capaz de
reverter o aumento na expressão gênica de FASN, COX-2 e ADRP, bem como a
síntese de PGE2, porém não alterou a formação de corpúsculos lipídicos nestas
células. Estes dados indicam que NFAT pode ter um papel importante na regulação
de genes relacionados ao metabolismo lipídico e na produção de PGE2, porém, não
mostrou-se essencial para a formação de corpúsculos lipídicos em células de câncer
de cólon. The increase in lipogenesis is a common phenotype in various carcinomas and is
associated with a poor prognosis in some types of cancers, including colon cancer.
The nuclear factor of activated T cells (NFAT) was first described as a transcription
factor in T cells. Currently it is known that NFAT is involved in the regulation of cellular
metabolism and in the process of adipocyte differentiation, however the involvement of
NFAT in the regulation of lipid metabolism in tumor cells has been added. Changes in
lipid metabolism in cancer cells include modulation of lipogenic enzymes and
accumulation of lipid bodies. It was believed that these organelles had their role
restricted to stock and traffic of lipids. However, we now know that these organelles
also contain enzymes, proteins and other protein kinases, suggesting a role in cell
signaling. The enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2) is present in lipid bodies and is
involved in the synthesis of prostaglandin E2, an inflammatory mediator plays a major
role in tumor development. The aim of this study was to evaluate the involvement of
NFAT in the regulation of genes related to lipid metabolism, production of inflammatory
mediators and lipid body biogenesis in colon adenocarcinoma. Our results indicate
that among the genes assessed, the colon cancer cell line HT-29 activated with
ionomycin or PMA and ionomycin exhibit increased expression of genes encoding (i)
the enzyme FASN, important in lipid metabolism and acolon cancer tumorigenesis,
(ii) ADRP, a major protein in lipid bodies and (iii) COX-2 enzyme associated with
inflammation. Increased expression of COX-2 was accompanied by an increase in
PGE2, synthesis and formation of lipid bodies. The use of cyclosporin A (CsA) was
able to reverse the increase in gene expression of FASN, ADRP and COX-2 and
PGE2 synthesis, but did not alter lipid body biogenesis in these cells. These data
indicate that NFAT may have an important role in regulating genes involved in lipid
metabolism and the production of PGE2, but is not essential for the formation of lipid
bodies in colon cancer cells.
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