Dissertation
Estudo do tratamento agudo e crônico com os antidepressivos nortriptilina e desipramina na expressão cerebral de C-Fos e nas respostas comportamentais no nado forçado em ratos
Registro en:
SANTANA, Rejane Conceição. Estudo do tratamento agudo e crônico com os antidepressivos nortriptilina e desipramina na expressão cerebral de C-Fos e nas respostas comportamentais no nado forçado em ratos. 2009. 94 f. Tese (Doutorado em Patologia) - Universidade Federal da Bahia; Centro de Pesquisas Gonçalo, Fundação Oswaldo Cruz, Salvador, 2009.
Autor
Santana, Rejane Conceição
Resumen
Muitos estudos têm sido realizados com o objetivo de esclarecer os mecanismos fisiopatogênicos da depressão, no entanto, o processo neurobiológico exato que leva a depressão e os mecanismos responsáveis pelo efeito terapêutico de drogas antidepressivas não foram completamente elucidados. Dessa forma, os objetivos do presente trabalho foram: 1) Comparar o perfil da expressão de c-Fos no cérebro de ratos sob tratamento agudo e crônico com antidepressivos tricíclicos, especialmente no que diz respeito ao fenômeno da janela terapêutica; 2) Comparar as respostas comportamentais (imobilidade, nado e escalada) no teste do nado forçado em ratos sob tratamento agudo com nortriptilina e desipramina; 3) Investigar se o padrão de resposta comportamental observado em ratos submetidos ao teste do nado forçado pode confirmar a ocorrência de janela terapêutica para o antidepressivo nortriptilina. Foram utilizados ratos adultos Wistar com 8 semanas de idade. Para o estudo do efeito da administração aguda na expressão de c-Fos e teste do nado forçado, foram utilizados desipramina e (5, 10,25 e 50 mg/kg), nortriptilina (5, 10,25 e 50 mg/kg) ou soro fisiológico 0,9% (controles) via intraperitonial. No estudo do efeito da administração crônica de nortriptilina e desipramina, foram utilizadas as doses de 5, 10, 15 e 20 mg/kg de desipramina e nortriptilina via intraperitonial durante 14 dias. O grupo controle recebeu soro fisiológico 0,9% nas mesmas condições. O presente estudo mostra que, no tratamento agudo com os antidepressivos tricíclicos nortriptilina e desipramina, em diferentes doses, há aumento da expressão de c-Fos de forma dose-dependente nas seguintes áreas: MPOL, PVN, SCh, hipocampo (CAI), CeA e MeA. Enquanto a desipramina apresentou uma curva linear crescente, a nortriptilina mostrou curva em forma de U invertido, sendo que tanto a menor quanto a maior dose se diferenciam do grupo controle. O mesmo padrão de resposta foi observado com a administração crônica destes antidepressivos. Além disso, verificou-se no teste do nado forçado que a desipramina diminui o tempo de imobilidade de forma dose dependente linear crescente, enquanto a nortriptilina reduziu o tempo de imobilidade de forma dose-dependente em forma de U, sendo que a menor e a maior dose apresentaram menor efeito no tempo de imobilidade. Em suma, nossos dados mostram que as áreas estudadas podem estar implicadas na atividade dos antidepressivos nortriptilina e desipramina. Many studies have been accomplished to clarify the physiopathogenesis of depression, however, the exact neurobiological process that leads to depression and the mechanisms responsible for the therapeutic effect of antidepressant drugs have not been fully elucidated. Thus the goals of this study were; 1) compare the profile of c-Fos expression in the brain of rats under acute and chronic treatment with tricyclic antidepressants, nortriptyline and desipramine especially as regards the phenomenon of the therapeutic window; 2) to analyze the behavioral responses (immobility, swimming and climbing) in the forced swim test in rats under acute treatment with nortriptyline and desipramine, 3) to verify whether the behavioral pattern of rats submitted to forced swim test confirm the phenomenon of therapeutic window for the antidepressant nortriptyline. Adult, male, Wistar rats (250 ± 30g) were received acute administration of nortriptyline or desipramine in the doses used of 5, 10, 25 and 50mg/kg, i.p. In the first experimental group the animals were sacrificed 1 hour later. The brains were removed after transcardiac perfiision with phosphate buffered saline followed by paraformaldehyde, and were then processed for immunohistochemistry. Fos-like immunoreactivity was quantified by a computerized system. In the second experimental group the animals were submitted to forced swim test. In the third experimental group the animals received a chronic administration of nortriptyline or desipramine (5,10, 15 and 20mg/kg, i.p.) for 14 days. Control groups of acute and chronic treatment received saline 0.9% in the same conditions. In the acute treatment with tricyclic antidepressants, nortriptyline and desipramine there is increased expression of c-Fos in tiie following areas: MPOL, PVN, SCH, hippocampus (CAl), CEA and MEA. While the acute treatment desipramine, according to the dose, induced a linear increase in the number of c-Fos positive nuclei, the acute treatment with nortriptyline produced a U-inverted curve with the lowest and the highest doses ineffective. The same pattern of response was observed with chronic administration of antidepressants. Moreover, in the forced swim test desipramine decreases the time of immobility in a dose-dependent linear way, while the nortriptyline reduced the time of immobility, according to the dose, in a U-inverted curve manner. The data suggest that the brain areas MPOL, PVN, SCH, CAl, MEA may be involved in therapeutic responses to tricyclic antidepressants and confirm the occurrence of a therapeutic window for the antidepressant nortriptyline.