Dissertation
Desenvolvimento de micro e nanocristais de praziquantel racemato e do isômero L-praziquantel
Registro en:
SILVA, Andressa Daniele Artico. Desenvolvimento de micro e nanocristais de praziquantel racemato e do isômero L-praziquantel. 2020. 169 f. Dissertação (Mestrado Profissional em Gestão, Pesquisa e Desenvolvimento na Indústria Farmacêutica) - Instituto de Tecnologia em Fármacos / Farmanguinhos, Fundação Oswaldo Cruz, Rio de Janeiro, 2020.
Autor
Silva, Andressa Daniele Artico
Resumen
O praziquantel é o fármaco de primeira escolha para o tratamento e controle da esquistossomose, no entanto, seu uso envolve alguns desafios uma vez que sua baixa solubilidade aquosa é um dos fatores limitantes em sua absorção oral. Além disso, o sabor amargo do fármaco dificulta a adesão de crianças ao tratamento, sendo a questão da palatabilidade relevante quando se trata de formulações pediátricas. Nesse sentido, a abordagem de redução do tamanho de partícula pode promover um incremento na solubilidade e dissolução do fármaco, impactando diretamente em sua biodisponibilidade. Além disso, existe indicação na literatura de que a utilização do isômero L-PZQ puro resultaria em vantagens como: metade da dose atual, menos reações adversas e melhora na palatabilidade. Assim, o objetivo do presente trabalho foi a moagem por via úmida para incremento no perfil de dissolução do praziquantel racemato e do isômero L-PZQ. Dessa maneira, suspensões de rac-PZQ foram preparadas em moinho coloidal, para a obtenção de microcristais e em moinho de pérolas, para a obtenção de nanocristais. As suspensões foram caracterizadas por técnicas de retroespalhamento de luz (Turbiscan®), para verificação da estabilidade física; LD e DLS para determinação da distribuição e tamanho de partícula. As suspensões foram secas por spray dryer. A caracterização das amostras secas foi feita por técnicas de espectroscopia de IV, para identificação da estrutura química; DRX para verificação da cristalinidade; DSC e TGA para avaliação das propriedades térmicas; MEV a fim de observar a morfologia das partículas formadas e LD para determinação do tamanho de partícula dos pós. Também foi realizado ensaio de dissolução por dispersão, no qual os perfis de dissolução foram comparados estatisticamente. As amostras mais promissoras (estabilizadas utilizando LSS e Poloxâmero 407) apresentaram d50 de 6,84 \03BCm e diâmetro médio de 346,2 nm, respectivamente. Após a secagem, os valores de d50 obtidos foram próximos (11,77 \03BCm e 8,76 \03BCm, respectivamente) e apesar disso, a estrutura cristalina da matéria-prima foi mantida mesmo após o processamento. Foi observado um considerável incremento no perfil de dissolução das amostras, tanto em relação à mistura física dos componentes quanto ao fármaco puro, e a porcentagem dissolvida foi próxima a 100% no início do tempo avaliado, sendo a eficiência de dissolução maior para os nanocristais. Por fim, o processamento foi otimizado e então, os parâmetros aplicados ao L-PZQ. As amostras finais foram avaliadas em relação à palatabilidade utilizando língua eletrônica, sendo que o método se mostrou efetivo para discriminação entre as diferentes amostras testadas. Praziquantel remains the drug of choice for the worldwide treatment and control of schistosomiasis, however, its formulation is challenging considering its low aqueous solubility, which is one of the limiting steps for its oral absorption. Furthermore, consideration should be given to palatability, once the bitter taste of the drug can compromise children adherence. In this context, particle size reduction approach can increase solubility and dissolution rate of the drug, enhancing then its bioavailability. In addition, the use of the pure L-PZQ isomer would offer advantages such as: half the current dose, less adverse reactions and improved palatability. Thus, the aim of the present work was to prepare micro (MCs) and nanocrystals (NCs) applying wet milling methods, to increase the dissolution profile of racemate praziquantel and the L-PZQ enantiomer. In this way, rac-PZQ suspensions were prepared in a colloid mill for obtaining MCs, and in a pearl mill for obtaining NCs. The suspensions were characterized by techniques such: Turbiscan® backscattering, to assess the physical stability; LD and DLS for determination of particle size and distribution. Then, the suspensions were spray dried. The characterization of dry powders was carried out by different techniques such as IR spectroscopy, to identify the chemical structure; XRPD to determine crystallinity; DSC and TGA for evaluation of thermal properties; SEM in order to observe the morphology of obtained particles and LD to determine the particle size of samples. A dispersion dissolution test was also conducted and the dissolution profiles were statistically compared. The most promising samples (LSS and Poloxamer 407 as stabilizers) had a d50 value of 6.84 \03BCm and an average diameter of 346.2 nm, respectively. After drying, the d50 values obtained were similar (11.77 \03BCm and 8.76 \03BCm, respectively) and despite this, the original crystalline structure of the raw material was not affected after the processing techniques applied. The dissolution profiles of samples were significantly improved in comparison to both the physical mixture of the components or to the pure drug, and the dissolved drug percentage was close to 100% at the beginning of the evaluated time, with the dissolution efficiency being higher for the NCs. Finally, the process was optimized and then, the parameters applied to the L-PZQ. The final samples had palatability evaluated by using an electronic tongue, and the results exhibited good discrimination between the different samples tested.
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