O vírus influenza é responsável por uma doença de grande importância em saúde pública mundial, devido a sua alta transmissibilidade, capacidade de causar doença grave e potencial pandêmico. A imunização é o principal meio de reduzir os impactos da gripe. Todavia, as vacinas convencionais são incapazes de conferir proteção contra diferentes isolados ou subtipos de influenza e a imunidade conferida pela vacinação é transiente, sendo necessária a revacinação a cada ano. Desta forma, são crescentes os esforços na busca de alternativas para aumentar a resposta heterosubtípica e de memória gerados pela vacinação. Neste contexto, a interleucina-7 (IL-7) é um alvo interessante no estudo de novos adjuvantes vacinais ou imunomoduladores, uma vez que está relacionada com a sobrevivência e homeostase de linfócitos T e desenvolvimento da imunidade de memória. Para isso, utilizando a técnica de genética reversa, nós geramos um vírus influenza recombinante defectivo para replicação e carreando o gene da IL-7 murina (FluIL-7). O presente trabalho objetivou avaliar o papel da IL-7 na imunopatogênese da infecção viral e no contexto imunização em modelo murino, administrando o FluIL-7 via intranasal. Nossos resultados demonstraram que o FluIL-7 é completamente seguro, além de reduzir a gravidade da infecção por um vírus selvagem replicativo (A/PR/8/34:H1N1), melhorando a recuperação dos animais e diminuindo a mortalidade. Ademais, a associação do vírus FluIL-7 na infecção de animais pelo vírus selvagem (PR/8) diminui significativamente a susceptibilidade destes camundongos à uma infecção bacteriana secundária pelo Streptococcus pneumoniae. No contexto de imunização, o FluIL-7 confere proteção cruzada (após 30 e 75 dias) frente ao desafio com um isolado heterosubtípico H3N2 (A/Scotland/20/74), prevenindo a letalidade no grupo vacinado. Os fenótipos de proteção observados, estão associados à capacidade do FluIL-7 de induzir uma resposta imune mais robusta nos animais inoculados, que envolve múltiplos fatores: maior ativação/expansão celular de ambos os compartimentos imunes (inato e adquirido), formação precoce do iBALT, redução da patogênese da doença e lesão tecidual, maior ativação/desenvolvimento de células de memória central e residente, além de uma resposta humoral mais proeminente, tanto local quanto sistêmica. Considerando o exposto, a compreensão dos mecanismos da resposta imunológica induzidos pelo FluIL-7 poderá subsidiar o desenvolvimento futoro de novas e mais efetivas estratégias de imunização ou imunoterapia contra a gripe e contra outras doenças de interesse médico, tais como câncer de pulmão ou doenças respiratórias como a COVID-19, as quais também poderão ser beneficiadas por essa plataforma vacinal.CNPq (Conselho Nacional de Pesquisa). CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior), FAPEMIG (Fundação de Amparo à Pesquisa de Minas Gerais), FIOCRUZ (Fundação Oswaldo Cruz) IRR (InstituoRené Rachou), INCTV (Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia de Vacinas), PPG-CS (Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde - IRR).The influenza virus is responsible for a disease of great impact in public health worldwide, due to its high transmissibility, ability to cause serious disease and pandemic potential. Immunization is the main strategy to reduce the impacts of influenza. However, conventional vaccines are unable to provide protection against different influenza isolates or subtypes and the immunity conferred by vaccination is transient, requiring revaccination every year. Therefore, is important to seek new vaccine approaches able to induce the heterosubtypic and long-term memory responses. In this context, the interleukin-7 (IL-7) is a promising target in the study of new vaccine adjuvants or immunomodulators, once it is related to T lymphocyte survival/homeostasis and the development of memory immunity. To this end, by using the plasmid driven reverse genetics techniques, we generated a defective recombinant influenza virus (FluIL-7) encoding the IL-7 sequence. The present study aimed to evaluate the role of the IL-7 in the immunopathogenesis of infection and immunization against influenza virus in a murine model, using the recombinant virus FluIL-7 intranasally. Our results demonstrated that the FluIL-7 virus is completely safe and reduces the severity of infection by a wild replicative virus (A/PR/8/34:H1N1), improving animal recovery and decreasing the mortality. In addition, the co-infection of the recombinant virus FluIL-7 with the wild virus (PR/8) significantly decreases the susceptibility of these mice to a secondary bacterial infection by the Streptococcus pneumoniae. In the context of immunization, the FluIL-7 vaccine vector provides cross-protection (after 30 and 75 days) when challenged with an heterosubtyp isolate (A/Scotland/20/74- H3N2), preventing lethality in the vaccinated group. The observed protective phenotypes are associated with the ability of FluIL-7 to induce a more robust immune response in the inoculated animals, which involves multiple factors: greater cell activation/expansion of both immune compartments (innate and adaptative), early formation of iBALT, reduction of disease pathogenesis and tissue damage, greater activation/development of central and resident memory cells, in addition to a more prominent humoral response, both local and systemic. Considering the above, understanding the mechanisms of the immune response induced by FluIL-7 may support may support the future development of new and more effective immunization or immunotherapy strategies against influenza and other diseases of medical interest, such as lung cancer or respiratory diseases such as COVID-19, which could also benefit from this vaccination platform.