Thesis
Associação de Fármacos na Terapêutica Experimental da Esquistossomose mansoni
Registro en:
ARAÚJO, Neusa Pereira. Associação de Fármacos na terapêutica experimental da Esquistossomose mansoni. 2010. 144 f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)-Centro de Pesquisa Rene Rachou, Fundação Oswaldo Cruz, Belo Horizonte, 2010.
Autor
Araújo, Neusa Pereira
Resumen
A quimioterapia é a medida principal utilizada para o controle de morbidade da esquistossomose nas regiões endêmicas. Os fármacos esquistossomicidas usados – oxamniquina e praziquantel – apresentam poucos efeitos colaterais e atividade esquistossomicida alta, contribuindo para o tratamento da infecção reduzindo a morbidade, entretanto deixam a desejar no que se refere à erradicação da doença, uma vez que não são capazes de sozinhos, interromper a transmissão. Atualmente o tratamento da esquistossomose é feito quase que exclusivamente pelo praziquantel. Tendo em vista a notificação cada vez mais freqüente de casos de resistência ao
praziquantel em diversas regiões principalmente da África, e considerando a possibilidade do aparecimento de resistência do verme ao fármaco, falhas terapêuticas e intolerância do paciente ao tratamento, fica claro o risco de se ter somente um fármaco para o tratamento da esquistossomose. Vários autores têm chamado a atenção
para esse fato e a Organização Mundial da Saúde recomenda a busca de novos fármacos para o tratamento da doença. Entretanto, o desenvolvimento de novos medicamentos é um processo demorado e dispendioso. Nesse contexto, a abordagem principal desse trabalho é a de se usar medicamentos já caracterizados do ponto de vista farmacológico, conhecidos em seus princípios ativos e com efeitos colaterais definidos, visando abreviar esse tempo. No presente trabalho, são apresentados dois artigos publicados e um terceiro submetido à publicação. No primeiro artigo foi estudada a associação da lovastatina com oxamniquina ou com o praziquantel. Nos experimentos in vivo, a associação da lovastatina com oxamniquina ou com o praziquantel não apresentou efeito aditivo, mas houve alteração significativa do programa quando a lovastatina foi associada com a oxamniquina. Os experimentos in vitro mostraram que a maturação dos ovos não se completa quando os vermes foram
expostos à lovastatina ao contrário daqueles do grupo controle, que passam por todos os estágios, chegando até a eclosão dos
miracídios. O processo completo de maturação dos ovos também foi observado quando vermes tratados in vivo foram cultivados
in vitro em meio de cultura sem adição de lovastatina demonstrando que a exposição dos vermes a lovastatina in vitro é responsável pelo bloqueio do desenvolvimento dos ovos. No segundo artigo foi avaliada a ação do clonazepam sobre o verme adulto de S. mansoni
in vitro, causando paralisia total dos vermes machos e fêmeas, entretanto a associação desse fármaco com oxamniquina ou praziquantel in vivo não mostrou ação aditiva ou sinérgica. No terceiro artigo foi estudada a atividade esquistossomicida da associação entre a oxamniquina e o praziquantel. Esse esquema
terapêutico mostrou atividade sinérgica entre os dois fármacos. A associação da oxamniquina com praziquantel se mostrou benéfica quando os dois fármacos foram administrados simultaneamente
ou quando o praziquantel foi administrado 4 horas, um ou cinco dias após a oxamniquina. Os resultados desses estudos indicam que se deve
dar prosseguimento a essa linha de pesquisa, uma vez que a associação de fármacos que apresente efeito sinérgico é, no momento, a estratégia ideal para o tratamento da doença, ao considerar-se a inércia atual na busca de novos fármacos ativos e o aparecimento de resistência ao esquistossomicida usado. Chemotherapy is the major tool for controlling schistosomiasis morbidity in endemic areas. The main antischistosomal drugs used - oxamniquine and praziquantel – present few side effects and high schistosomicidal activity, contributing for the treatment of the infection
in regard to reduction of morbidity, but not achieving eradication of the disease, since they are not able to interrupt the transmission.
Currently, the treatment of schistosomiasis is almost exclusively administered using praziquantel. In view of the reports which have increased in frequency over recent years about cases of resistance to praziquantel in different regions, mainly in Africa, and taking into account the possibility of appearance of drug resistance, therapeutic failure, and patient ́s intolerance to treatment, it is easy to note the risk of having only one drug left for schistosomiasis treatment. Various authors have warned about this fact, and the World Health Organization recommends the search for new drugs for treatment of the disease. However, the development of new drugs is an expensive and time-consuming process. In this context, the main approach of this work is the use of well-known antischistosomal drugs, with active principle
and side effects well defined, aiming at abbreviating that process. In the present work, we show two published papers and a third one which is already submitted for publication. The first article deals with the use of lovastatine and oxamniquine or praziquantel in association. In experiments in vivo, lovastatine and oxamniquine or praziquantel in
association did not present any additive effect, but a significant oogram change was detected when lovastatine and oxamniquine were used in association. On the other hand, the experiments in vitro showed that maturation of eggs was not fully developed when the worms were exposed to lovastatine, whereas the eggs of the control group reached maturation, after passages through all the parasitic stages until eclosion of miracidia. The complete process of egg maturation was also observed when worms treated in vivo were cultured in vitro, in culture medium without addition of lovastatine, thus demonstrating that the exposure of worms to lovastatine in vitro accounts for the blockage of egg development. In the second article, the activity of clonazepam on Schistosoma mansoni adult worms was evaluated in vitro, showing that clonazepam causes total paralysis of male and female worms. In vivo, this drug did not present any additive or synergistic action. In the third paper, the schistosomicidal activity of oxamniquine and praziquantel used in association was studied. The therapeutic schedule used showed synergistic activity of these drugs. The use of oxamniquine and praziquantel in association was beneficial, when both drugs were simultaneously administered or when praziquantel was given 4 hours, 1 or 5 days after oxamniquine. The results of these studies motivate
the need to continue working on this promising research line, since the association of two drugs presenting synergistic effect is currently the ideal strategy for the treatment of the disease.