Síntesis de un análogo inhibidor de la enzima LSD1 con actividad antineoplásica evaluado por cribado virtual

Abstract

Según el Centro Internacional de Investigaciones sobre el Cáncer, para el año 2040 habrá 28,9 millones de casos nuevos de cáncer, cifra que supera alarmantemente a los 19,3 millones correspondientes al año 2020. Ante esta problemática de salud pública, ha surgido el interés por el estudio de nuevos blancos terapéuticos que permiten el desarrollo de tratamientos más selectivos y eficaces. Debido al descubrimiento de la expresión aberrante de la enzima LSD1 en varios tipos de cáncer y su asociación con enfermedades neurodegenerativas, cardiovasculares e infecciosas, se ha convertido en una diana terapéutica prometedora para el diseño de nuevos fármacos para tratar las patologías mencionadas. En los últimos años se han propuesto moléculas que incluyen tanto inhibidores sintéticos y de origen natural, como de reposicionamiento de fármacos y péptidos llegando a estudiarse más de 200 candidatos. Teniendo como base los más recientes avances en esta investigación, este proyecto tuvo como objetivo el diseño y síntesis de un inhibidor de la enzima LSD1 a partir del análogo más prometedor mediante un estudio de cribado virtual basado en estructura y en ligando. Para lograrlo, se recopilaron 207 moléculas clasificadas como irreversibles, reversibles y péptidos a las cuales se les realizó un estudio LBVS y posteriormente se entrenó la red neuronal INQA para predecir los valores de IC50. Se seleccionó el raloxifeno como farmacóforo y a partir de este se diseñaron 44 moléculas, tres de ellas con las propiedades deseadas, de las cuales se seleccionó el candidato DR-40 para su síntesis siendo una esterificación la reacción principal, sin embargo, en la medida en que se caracterizaban los productos de reacción mediante FTIR, RMN 1H y/o EM, se identificó un nuevo compuesto (DR-40a), tras su hallazgo, se realizó el docking molecular encontrando que el nuevo candidato mejoró el parámetro de IC50 planteado (1,82 µM) y se mantuvo en los requerimientos de toxicidad y energía de afinidad (-11,3 kJ/mol). Se logró hacer una aproximación a la síntesis del análogo DR-40a obteniendo el precursor protegido con Boc el cual se caracterizó mediante resonancia magnética nuclear.