Genomic Landscape of Primary Resistance to Osimertinib Among Hispanic Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC): Results of an Observational Longitudinal Cohort Study

Abstract

Antecedentes: Las mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFRm) representan una de las alteraciones genómicas más comunes identificadas entre los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Se ha demostrado la seguridad y eficacia de varios fármacos dirigidos a pacientes con EGFRm, entre ellos el inhibidor de la tirosina cinasa (ITC) de tercera generación osimertinib. No obstante, algunos pacientes presentarán o desarrollarán mecanismos de resistencia al EGFR-TKI. Objetivo: Caracterizamos el panorama genómico de la resistencia primaria a osimertinib entre pacientes hispanos con CPNM EGFR-mutante. Métodos: Se realizó un estudio longitudinal observacional de cohortes con dos grupos de pacientes, aquellos con resistencia intrínseca (cohorte A) y aquellos con supervivencia a largo plazo (cohorte B). Todos los pacientes fueron tratados y seguidos entre enero de 2018 y mayo de 2022. A todos los pacientes se les evaluó la expresión del ligando de muerte celular programada 1 (PD-L1) y la expresión del ARNm de la proteína similar a Bcl-2 11 (BIM)/AXL antes de iniciar el TKI. Tras 8 semanas de tratamiento, se realizó una biopsia líquida para determinar la presencia de ADN libre circulante (cfADN), y se utilizó la secuenciación de nueva generación (NGS) para identificar mutaciones en el momento de la progresión. En ambas cohortes se evaluaron la tasa de respuesta global (TRG), la supervivencia sin progresión (SLP) y la supervivencia global (SG). Resultados: Encontramos una distribución homogénea de mutaciones sensibilizantes al EGFR en ambas cohortes. En la cohorte A, las mutaciones del exón 21 fueron más frecuentes que las deleciones del exón 19 (ex19dels) en la cohorte B (P = 0,0001). La RRO comunicada para osimertinib fue del 6,3% y del 100% para las cohortes A y B, respectivamente (P = 0,0001). La SLP fue significativamente mayor en la cohorte B (27,4 meses frente a 3,1 meses; P = 0,0001) y en los pacientes ex19del frente a L858R (24,5 meses, intervalo de confianza [IC] del 95%: 18,2-NR), frente a 7,6 meses, IC del 95%: 4,8-21,1; P = 0,001). La SG fue considerablemente inferior en la cohorte A (20,1 meses frente a 36,0 meses; P = 0,0001) y fue mejor en los pacientes con ex19del, sin metástasis cerebral y con baja carga de mutación tumoral. En el momento de la progresión, se encontraron más mutaciones en la cohorte A, identificándose con mayor frecuencia alteraciones fuera del objetivo, incluyendo TP53, RAS y RB1. Conclusiones: Las alteraciones independientes del EGFR son comunes entre los pacientes con resistencia primaria a osimertinib e impactan significativamente en la SLP y la SG. Nuestros resultados sugieren que entre los pacientes hispanos, otras variables asociadas con la resistencia intrínseca incluyen el número de conmutaciones, niveles altos de ARNm de AXL y niveles bajos de ARNm de BIM, T790M de novo, presencia de EGFR p.L858R y una carga mutacional tumoral elevada.