Envolvimento dos fatores de transcrição NFAT na regulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico, produção de mediadores inflamatórios e formação de corpúsculos lipídicos no adenocarcinoma de cólon

Abstract

O aumento da lipogênese é um fenótipo comum em vários carcinomas e está associado a um prognóstico ruim em alguns tipos de cânceres, incluindo o de cólon. O fator nuclear de células T ativadas (NFAT) foi inicialmente descrito como um fator de transcrição em células T. Atualmente sabe-se que o NFAT está envolvido na regulação do metabolismo celular e no processo de diferenciação de adipócitos, entretanto o envolvimento de NFAT na regulação do metabolismo lipídico em células tumorais ainda não foi avaliado. Alterações no metabolismo lipídico em células neoplásicas incluem a modulação de enzimas lipogênicas e acúmulo de corpúsculos lipídicos. Acreditava-se que essas organelas tinham seu papel restrito ao estoque e ao tráfego de lipídeos. No entanto, atualmente sabe-se que essas organelas também contêm enzimas, proteínas-quinases e outras proteínas, sugerindo um importante papel na sinalização celular. A enzima cicloxigenase-2 (COX-2) está presente em corpúsculos lipídicos e está envolvida na síntese de prostaglandina E2, mediador inflamatório com papel importante no desenvolvimento tumoral. O objetivo deste trabalho foi avaliar o envolvimento do NFAT na regulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico, produção de mediadores inflamatórios e formação de corpúsculos lipídicos no adenocarcinoma do cólon. Os nossos resultados indicam que, dentre os genes avaliados, células de câncer de cólon da linhagem HT-29 ativadas com ionomicina, ou com PMA e ionomicina apresentam aumento na expressão dos genes que codificam (i) a enzima FASN, importante no metabolismo lipídico e que também está envolvida na tumorigênese de cólon; (ii) ADRP, proteína majoritária em corpúsculos lipídicos e (iii) COX-2, enzima relacionada a inflamação. O aumento da expressão de COX-2 foi acompanhado pelo aumento na síntese de PGE2 e formação de corpúsculos lipídicos. O uso da ciclosporina A (CsA) foi capaz de reverter o aumento na expressão gênica de FASN, COX-2 e ADRP, bem como a síntese de PGE2, porém não alterou a formação de corpúsculos lipídicos nestas células. Estes dados indicam que NFAT pode ter um papel importante na regulação de genes relacionados ao metabolismo lipídico e na produção de PGE2, porém, não mostrou-se essencial para a formação de corpúsculos lipídicos em células de câncer de cólon.