Thesis
Estudo computacional da interação de compostos naftoquinônicos e a enzima DNA topoisomerase IB humana por modelagem comparativa, docking e dinâmica molecular
Fecha
2012Registro en:
OLIVEIRA, Aline Rossi de. Estudo computacional da interação de compostos naftoquinônicos e a enzima. Rio de Janeiro, 2012. 163 f. Tese (Doutorado em Biologia Computacional e Sistemas) – Instituto Oswaldo Cruz. Rio de Janeiro, RJ, 2012.
Autor
Silveira, Aline Rossi da
Institución
Resumen
As DNA topoisomerases constituem um família de enzimas que
desempenham um importante papel nos processos de replicação e atuam na
regulação da topologia do DNA, inserindo uma quebra temporária em uma ou em
ambas as fitas do DNA. A topoisomerases IB (TopoIB) produz quebras numa
cadeia do DNA e permite o giro da cadeia quebrada sobre a cadeia intacta. A
TopoIB conserva a energia do rompimento da ligação fosfodiéster, estocando-a
na forma de ligação covalente que ocorre entre ela e os grupamentos fosfatos, no
ponto de clivagem. Depois ela utiliza essa energia para restaurar a ligação
fosfodiéster e selar a quebra. Algumas topoisomerases I podem relaxar super
enovelamentos positivos e negativos no DNA. Estas enzimas são potenciais alvos
para drogas citotóxicas. Alguns compostos já foram descritos como capazes de
interferir na atividade de TopoI. Estes inibidores, chamados poisons, como a
camptotecina e seus derivados, são efetivas drogas anticâncer. Outros, como os
derivados de naftoquinonas são conhecidos como inibidores catalíticos, já foram
descritos como atuantes sobre TopoI por mecanismos diferentes. Dentre estes
compostos, o lapachol, uma naftoquinona natural, e alguns de seus derivados
sintéticos como a α- e a β-lapachona, já foram associados à inibição de
topoisomerases. Desta forma, o objetivo principal deste trabalho foi o de estudar
computacionalmente a interação entre alguns compostos derivados de
naftoquinonas e a enzima DNA TopoIB humana, utilizando as técnicas de docking
vii
molecular e simulações de dinâmica molecular. Os compostos aqui estudados
foram analisados quanto ao sítio mais provável de interação com a enzima, por
docking molecular. Utilizando a mesma metodologia, foi possível descartar a
atuação dos 75 compostos avaliados como poisons. Em geral, os compostos aqui
estudados indicam que derivados de naftoquinonas são interessantes para o
desenvolvimento de drogas anticancerígenas e antibióticas.