Modulação da resposta imunológica por moléculas regulatórias durante a infecção pelo Plasmodium vivax

Abstract

No Brasil a malária ainda é considerada um grande problema de saúde pública e o Plasmodium vivax é considerado o principal agente causador, com 88% de incidência. Sabe-se que a resposta contra esse parasito depende da resposta de células T e a ativação dessas envolve, além da sinalização através do receptor de célula T (TCR), a sinalização secundária, como por exemplo, a desencadeada por moléculas reguladoras. A combinação das interações mediadas por esse conjunto de moléculas regula a extensão, qualidade e duração da ativação de células T e, portanto, influencia significativamente o curso das respostas imunes. O objetivo desse trabalho é avaliar o padrão leucocitário, o perfil de expressão de receptores inibidores como morte programada-1 (PD-1), antígeno 4 associado ao linfócito T citotóxico (CTLA-4), domínios de mucina e imunoglobulina de célula T (TIM-3) e gene 3 de ativação linfocitária (LAG-3) em populações de células T, além da influencia da expressão destes receptores na modulação da produção de citocinas em pacientes infectados pelo P. vivax. Para isso, células mononucleares do sangue periférico (PBMC) foram coletadas de pacientes infectados pelo P. vivax em Porto Velho, RO e analisadas por citometria de fluxo. Os resultados demonstram que a infecção pelo P. vivax desencadeia aumento da expressão de receptores inibitórios em linfócitos T CD4+ e CD8+, principalmente em subpopulações de memória e em células de T reguladoras (Treg). Importante mencionar que ensaios funcionais, utilizando-se anticorpos monoclonais específicos para CTLA-4, PD-1, TIM-3, confirmaram a função moduladora desses receptores levando ao aumento da produção de citocinas por células antígeno-específicas. As células Treg também apresentam capacidade prejudicada durante a malária. Apesar da expressão aumentada de PD-1, não foi estabelecido uma relação direta entre a expressão deste e da perda da modulação pelas Treg. No entanto, a expressão aumentada de PD-1 é coincidente com a diminuição da expressão de Foxp3 e Helios, e com o aumento de Tbet, e consequentemente com o aumento da produção de IFN-γ. Nossos dados corroboram nossa hipótese de que o aumento da expressão de receptores inibitórios durante a infecção pelo P. vivax prejudica funções efetoras de células T. Novas abordagens precisam ser exploradas para confirmarmos se a expressão de PD-1 por Treg é apenas um biomarcador de perda de função, ou se essa molécula influencia diretamente a função efetora dessa célula durante a malária vivax.