Desenvolvimento de antivirais: Triagem de inibidores da protease do vírus Zika

Abstract

O crescente surgimento e ressurgimento mundial de doenças virais tornou o desenvolvimento de novos antivirais extremamente importante. No caso do vírus Zika, vários surtos importantes foram relatados desde sua primeira identificação em 1947, incluindo o surto de Zika entre 2015-2016. Como a protease do vírus Zika é um alvo essencial e bem estabelecido para o desenvolvimento de agentes antivirais, este trabalho teve como objetivo realizar uma varredura bioquímica de pequenos compostos utilizando uma forma recombinante desta enzima. Como resultado, foi possível identificar 12 inibidores de protease do vírus Zika. Esses compostos são todos produtos naturais e apresentaram forte inibição nos ensaios bioquímicos. Os valores das constantes inibitórias (Ki) para os compostos variaram de 5 nM a 8 μM. Entre os inibidores mais potentes estão alguns flavonóides como o irigenol hexa-acetato (1, Ki = 0,28 μM), katacina (2, Ki = 0,26 μM) e teaflavina galato (5, Ki = 0,40 μM). Os inibidores de outros grupos de produtos naturais incluem senosídeo A (9, Ki = 0,19 μM) e gossipol (10, Ki = 0,70 μM). Vários dos compostos obtidos são conhecidos pelos seus efeitos benéficos para a saúde humana. Portanto, eles podem constituir compostos líderes relevantes para o desenvolvimento de futuros medicamentos antivirais contra o Zika.

The worldwide emergence and re-emergence of viral diseases of great global impact has made the development of new antivirals paramount. In the case of the Zika virus, several major outbreaks have been reported since its first identification in 1947. This includes the 2015-2016 Zika outbreak. As the Zika virus protease is an essential and well-established target for the development of antiviral agents against Zika, in this work, inhibitors were biochemically screened using a recombinantly expressed form of this enzyme. As a result, 12 potent Zika virus protease inhibitors were identified. These compounds are all natural products. They showed strong inhibition in the biochemical assays, with inhibitory constants (Ki) values for the compounds ranging from 5 nM to 8 μM. Among the most potent inhibitors are flavonoids like irigenol hexa-acetate (1, Ki= 0.28 μM), katacine (2, Ki= 0.26 μM) and theaflavin gallate (5, Ki= 0.40 μM). Inhibitors from other groups of natural products include sennoside A (9, Ki= 0.19 μM) and gossypol (10, Ki= 0.70 μM). Several of the obtained compounds are known for their beneficial health effects. Thus, they could be of interest as lead compounds for the development of important and essential Zika antiviral drugs.