Avaliação da espessura cortical e volume de estruturas subcorticais associados ao fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em uma coorte de alto risco de desenvolvimento de transtornos psiquiátricos durante a infância e adolescência

Abstract

Background: The Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) is a neurotrophin that plays a key role in synaptic plasticity and transmission. The BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) has been associated with neuropsychiatric disorders and brain structural alterations in adults, but little is known about the effect of Val66Met on brain structure during typical or atypical neurodevelopment. Windows of vulnerability for psychopathology may be associated with both Val and Met BDNF alleles. Objective: This thesis aimed to investigate the effect of BDNF (genotype and serum) on cortical volume and thickness and on the volume of hippocampus and amygdala of healthy children and adolescents and in those at high risk of developing psychiatric disorder. Methodology: we conducted two studies that used the database of images and genetic data from 749 children and adolescents at high risk for the development of psychiatric disorders. They were participants of the cohort study that was conducted in Brazilian schools in 2010 (Highrisk cohort HRC). The first study investigated the effect of Val66Met on cortical thickness on MRI scans of 718 children and adolescents with typical and atypical development (according to the DAWBA criteria). The second study tested possible replicable correlations between BDNF peripheral concentrations, brain structure and psychopathology; and whether there was an effect of the BDNF genotype on the BDNF serum concentrations in late childhood and early adolescence. Results: The first study showed that typical developed Met carriers had thicker parietal/occipital lobes and prefrontal cortices compared to the homozygotes Val. In the group with some psychiatric diagnosis, it was observed that Met carriers had increased thickness of the temporal and lateral temporal cortices. In addition, a significant interaction between genotype x the psychiatric diagnosis was found with the Met allele carriers presenting thinner bilateral prefrontal cortices compared to the Val homozygotes.The results of the second study showed (in the two samples evaluated), lack of evidence to support any association between serum BDNF concentrations and cortical and subcortical volumes. Analyzes of interactions between Val66Met and sex or Val66Met and psychiatric diagnoses did not detect any effect on serum BDNF values in children with typical or atypical development. Conclusion: Children and adolescents (Met carriers) showed differences in cortical thickness of varying regions of the brain when compared to Val homozygotes. In addition, the affected brain regions were different between individuals with typical and atypical development. There was no association between serum concentrations of BDNF and cortical and subcortical volumes. These results suggest that the BDNF genotype may be associated with cerebral cortex maturation and play a key role in Gene X Environment interaction during developmental trajectories, which may contribute to understanding the pathophysiological mechanisms of earlyonset psychiatric disorders.

Introdução: O Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro (BDNF) é uma neurotrofina que desempenha um papel chave na transmissão e plasticidade sináptica. Esta plasticidade sináptica é principalmente observada no hipocampo, uma área cerebral envolvida na aprendizagem, memória e afetividade e com uma grande concentração de BDNF. O polimorfismo Val66Met do BDNF (rs6265) tem sido associado a vários transtornos neuropsiquiátricos e a alterações estruturais do cérebro em adultos, mas pouco se sabe sobre o efeito do Val66Met sobre o volume das estruturas cerebrais durante o neurodesenvolvimento. Janelas de vulnerabilidade para psicopatologia podem estar associadas aos diferentes alelos (Val e Met) do genótipo do BDNF. Objetivo: Esta tese teve como objetivo investigar o efeito do BDNF (genótipo e soro) sobre o volume e espessura cortical e sobre o volume de hipocampo e amígdala de crianças e adolescentes saudáveis e em alto risco de desenvolver transtorno psiquiátrico. Metodologia: foram conduzidos dois estudos que utilizaram o banco de imagens e dados genéticos de 749 crianças e adolescentes em alto risco para o desenvolvimento de transtornos psiquiátricos. Estes dados foram obtidos do estudo de coorte que foi conduzido em escolas brasileiras e que teve início em 2010 (High risk cohort HRC). O primeiro investigou o efeito do Val66Met na espessura cortical em exames de ressonância magnética de 718 crianças e adolescentes com desenvolvimento típico, e naqueles atendendo aos critérios do Development and Wellbeing Assessment (DAWBA) para um transtorno psiquiátrico.O segundo estudo testou, em duas grandes amostras independentes (267 pessoas em Porto Alegre, 273 em São Paulo), se existiam correlações replicáveis entre as concentrações periféricas de BDNF, a estrutura cerebral e psicopatologia e se havia um efeito do genótipo do BDNF nos níveis séricos de BDNF no final da infância e início da adolescência. Resultados: O primeiro estudo mostrou que os portadores do alelo Met no grupo com desenvolvimento típico apresentaram lobos parietais e occipitais e córtices préfrontais mais espessos em comparação com os homozigotos Val. Já no grupo com algum diagnóstico psiquiátrico observouse nos portadores do alelo Met um aumento da espessura dos córtices temporais mediais e laterais. Além disso, foi encontrada uma interação significativa entre o genótipo x o diagnóstico psiquiátrico com os carregadores do alelo Met apresentando córtices préfrontais bilaterais mais delgados quando comparados aos homozigotos Val. Os resultados do segundo estudo mostraram, nas duas amostras avaliadas, falta de evidência para apoiar a associação entre as concentrações séricas de BDNF e os volumes corticais e subcorticais. As análises de interações entre Val66Met e sexo ou Val66Met e diagnósticos psiquiátricos também não detectaram nenhum efeito sobre os valores séricos de BDNF em crianças com desenvolvimento típico e com diagnósticos psiquiátricos. Conclusão: Crianças e adolescentes carregadores do alelo Met do genótipo do BDNF Val66Met apresentaram diferenças na espessura cortical de regiões variadas do cérebro quando comparados com os homozigotos Val. Além disso, as regiões cerebrais afetadas foram diferentes entre os indivíduos com desenvolvimento típico e atípico. Não houve associação entre as concentrações séricas do BDNF e os volumes corticais e subcorticais. Tais resultados sugerem que o genótipo do BDNF pode estar associado à maturação do córtex cerebral e desempenhar um papel fundamental na interação Gene X Ambiente durante as trajetórias do desenvolvimento, o que pode contribuir para o entendimento dos mecanismos fisiopatológicos dos transtornos psiquiátricos de início precoce.