Análise estrutural e funcional de genes candidatos no cromossomo 2 do shr que possam influenciar a hipertensão arterial

Abstract

Introdução: O "Total Genome Scan" em modelos genéticos de doenças complexas tem sido fundamental para seleção de genes candidatos envolvidos com traços complexos. Recentemente, em nosso laboratório, foram identificadas cinco regiões cromossômicas associadas ao traço quantitativo de pressão arterial (BP-QTL) que explicam 43% da variação da pressão arterial numa progênie obtida a partir de animais espontaneamente hipertensos (SHR) e "Brown Notwey" (BN). Os BP-QTLs foram, então, validados por desenvolvimento de linhagens congênicas, incluindo uma para o cromossomo 2 (SHR.BN2A) cuja substituição das sequências SHR pelo do animal BN levou a redução da pressão arterial sistólica basal e após sobrecarga salina. Objetivo: Identificar genes candidatos neste intervalo cromossômico envolvidos na gênese da hipertensão. Metodos: Foi utilizada a combinação da análise de padrão de expressão gênica em rim total (através de qRT-PCR e RNA-seq) e ao longo de segmentos do néfron microdissecados e da busca de alterações genéticas nos genes candidatos. Resultados: Quarenta e cinco genes apresentaram diferença de expressão significativa entre o animal SHR.BN2A e o SHR, sendo 37 genes na análise do RNA-seq, 4 na técnica de qRT-PCR e 4 genes em ambas as análises. Dentre os genes selecionados pelo RNA-seq, 15 estão em vias metabólicas canônicas e/ou doenças e funções alteradas. Dentre estes, oito genes apresentam variantes genéticas em regiões potencialmente regulatórias. Outros quatro genes do intervalo expressos no rim apresentaram alterações não sinônimas "missense". Conclusão: Vinte e cinco genes foram considerados candidatos para o QTL de pressão ???? arterial do cromossomo 2 de animais SHR e serão futuramente estudados quanto sua contribuição na regulação da pressão arterial e na hipertensão essencial