Tesis Doctorado
Relevancia de la regulación del metabolismo del colesterol por el compuesto natural gugulipido sobre el desarrollo de ateroesclerosis y litiasis biliar en el ratón
Autor
Leiva-Mendoza, Andrea Alejandra
Institución
Resumen
La homeostasis del colesterol es un proceso metabólico altamente regulado ya que
alteraciones del mismo determinan el desarrollo de patologías de alta prevalencia como la
ateroesclerosis y la litiasis biliar. De especial importancia para el metabolismo del colesterol
es la regulación de los receptores de lipoproteínas del tipo LDL (LDLR) y HDL (SR-BI), este
último implicado en el transporte reverso de colesterol, proceso en que el colesterol es
removido desde los tejidos periféricos a través de las HDL y transportado hacia el hígado, la
bilis y finalmente es eliminado a través de las deposiciones. En modelos animales, se ha
determinado que tanto la deficiencia de los receptores de LDL o SR-BI se correlacionan con
un desarrollo acelerado de ateroesclerosis.
Entre los factores reguladores del metabolismo del colesterol, el factor transcripcional
nuclear FXR modula la síntesis hepática de sales biliares a partir de colesterol y, por lo tanto,
está implicado tanto en la patogenia de la ateroesclerosis como de la litiasis biliar. La
gugulesterona, compuesto activo del producto natural gugulípido, es un antagonista de FXR.
Este producto natural es utilizado ampliamente como hipolipemiante en todo el mundo,
aunque no se ha establecido su beneficio anti-aterogénico cardiovascular en modelos
animales ni en humanos.
La hipótesis de este trabajo planteó que la administración de gugulípido regularía la
homeostasis de colesterol a través de la vía controlada por el factor transcripcional FXR y,
con ello, modularía el desarrollo de patologías asociadas a alteraciones en el metabolismo
de este lípido. El objetivo general fue estudiar el efecto del gugulípido sobre la homeostasis
del colesterol corporal (con especial énfasis en la expresión del receptor de HDL SR-BI en el
hígado, el metabolismo de HDL y la secreción de lípidos biliares) además de su impacto en
el desarrollo de dos patologías asociadas a trastornos del metabolismo del colesterol como
la ateroesclerosis y la litiasis biliar en el ratón.
Los resultados obtenidos en ratones mostraron que el gugulípido produce
hipercolesterolemia asociada a una disminución de la expresión hepática de SR-BI por
mecanismos probablemente independientes de FXR. Además, el uso de este producto
natural determinó el desarrollo de disfunción endotelial, generó una respuesta
proinflamatoria, favoreció el desarrollo de ateroesclerosis y aceleró la muerte de los animales
con enfermedad isquémica coronaria severa. Por otra parte, el gugulípido previno la
formación de litiasis biliar, modificando la motilidad vesicular, pero sin afectar la solubilidad
del colesterol en la vesícula biliar.
En su conjunto, estos datos indican claramente un efecto adverso del gugulípido en
un modelo animal de ateroesclerosis y sugieren posibles efectos cardiovasculares deletéreos
para la salud de quienes consumen este producto natural, dejando en evidencia la necesidad
de estudios preclínicos y clínicos rigurosos y la regulación del consumo de productos
naturales en la población general. PFCHA-Becas Doctor en Ciencias Médicas 128p. PFCHA-Becas TERMINADA