Tesis Doctorado
Interacción entre las isoformas de ppar en la diferenciación de células gliales hacia el linaje oligodendrocítico.
Autor
Leisewitz-Velasco, Andrea
Institución
Resumen
Los Receptores Activados por Proliferadores Peroxisomales (en inglés PPARs) son
factores de transcripción activados por ligando, miembros de la superfamilia de receptores
nucleares, los cuales juegan un rol fundamental en el almacenaje y catabolismo de ácidos
grasos.
En mamíferos se han descrito tres isoformas de PPARs: a, í3
y 'y, las cuales controlan el
metabolismo de lípidos en el hígado y telido adiposo, y son mediadores de la proliferación y
diferenciación de diversos tejidos. Las isoformas más estudiadas son PPARcL y PPAR'y, sin
embargo poco se conoce de la función de PPAR.
Las vías catahólicas y anabólicas del metabolismo lipídico son importantes en el desarrollo
del cerebro, órgano con la más alta concentración de lípidos en el cuerpo después del tejido
adiposo, donde PPAR3 se encuentra altamente expresado, principalmente en
oligodendrocitos. Estos últimos son células del sistema nervioso central cuyo metabolismo
lipidico es esencial, ya que producen mielina, especialización de la membrana plasmática que
se forma durante los últimos estadíos del desarrollo embrionario y las etapas tempranas de la
vida postnatal. Durante le desarrollo embrionario del SNC, PPARP se expresa tempranamente
manteniéndose altos sus niveles. PPAR'y y PPARa se expresan tardía y transientemente.
Se ha reportado que PPARI3 está involucrado en diferenciación de oligodendrocitos, al
igual que PPARy y su ausencia produce carencia de mielina, al menos en el cuerpo calloso.
Quisimos estudiar cómo interactúan las tres isoformas de PPAR en el SNC, principalmente
PPARI3 y PPAR'y, a nivel de diferenciación de oligodendrocitos.
Se buscó determinar si existe regulación de PPARcL y PPARy por un aumento de la
expresión de PPARP y determinar el rol de los PPARs en la diferenciación a oligodendrocitos,
utilizando como modelo de estudio líneas celulares del tipo oligodendrocito.
El ratón knock out para PPARP posee una deficiencia en la mielinización del cuerpo
calloso, fenotipo semejante al de niños con síndrome fetal alcohólico (FAS), por lo que para
evaluar la importancia de PPARI3 en mielinización se utilizó la línea celular B12 que
pertenece al linaje oligodendrocítico, la cual fue sometida a tratamientos con etanol. Los
resultados obtenidos muestran que el etanol disminuye la expresión de PPARÍ3 al
desestabilizar su mRNA sugiriendo una nueva relación entre los efectos del etanol, una
mielinización anormal y la vía de señalización de PPARÍ3, lo que llevará a alteraciones en la
mielinización.
Para determinar si existe interacción entre las vías de señalización de los PPARs se sobreexpresó
PPARI3 en la línea celular C6, la cual presenta marcadores tanto de astrocitos como de
oligodencrocitos. La sobre-expresión de PPARÍ3 produjo un aumento de la expresión de las
otras dos isoformas de PPAR, los cuales presentaron también actividad transcripcional. Para
evaluar el rol de cada una de las isofornias de PPAR en diferenciación de células C6 se
realizaron tratamientos con activadores selectivos de PPARU (Wy14643), PPARa y PPARÍ3
(2-BrP) y PPARy (RGZ). Bajo tratamientos con RGZ observamos inducción de la expresión de marcadores de diferenciación de oligodendrocitos (MOSP, MBP), disminuyendo la
expresión de marcadores de astrocitos (GFAP). Este efecto no se observó en tratamientos con
WY14643 ni con 2-BrP. A su vez, RGZ induce la expresión de una enzima de la vía de
síntesis de plasmalógenos, ADAPS, lo que probablemente se traducirá en producción de
mielina. Por otra parte, PPARy estaría aumentando o al menos manteniendo la expresión de
PPARJ3 en ciertos niveles necesarios para la mantención del sistema de diferenciación, lo que
se observó al sobre-expresar PPARy en células C6. Estos resultados nos sugieren que MIAR-í.
al igual que en adipogénesis, sería el efector final de la diferenciación de células C6 hacia
oligodendrocitos.
El aumento de la expresión de PPARí3 induce la expresión de PPARa, lo que sugiere un
aumento del número de peroxisomas o al menos un aumento en la degradación lipídica, ya que
este receptor nuclear induce enzimas de la u-oxidación peroxisomal, de manera de generar
sustratos para las enzimas de la vía de síntesis de plasmalógenos, como ADAPS.
Estos resultados contribuyen al conocimiento sobre la maduración oligodendrocítica,
sugiriendo nuevos blancos farmacológicos en el tratamiento de enfermedades demielinizantes. PFCHA-Becas Doctor en Ciencias Biológicas Mención en Biología Celular y Molecular 133p. PFCHA-Becas TERMINADA