Tesis Doctorado
Participación de mecanismos epigenéticos en la diferenciación de linfocitos t reguladores y t helper 17
Autor
Fritz-Kelly, Macarena
Institución
Resumen
Los linfocitos T CD4+
vírgenes (Tv), una vez activados, pueden diferenciarse en
distintos subtipos de linfocitos entre ellos linfocitos Th17, que participan en la
inmunidad contra bacterias extracelulares y hongos, y linfocitos Treg que regulan
la respuesta inmune contra patógenos e inducen tolerancia a antígenos propios.
Las modificaciones epigenéticas, entre ellas las modificaciones posttraduccionales
de las histonas, como metilaciones y acetilaciones, juegan un rol
fundamental en estos procesos al regular la expresión de genes de citoquinas y
factores de transcripción que controlan la diferenciación de los linfocitos Tv. Así,
por ejemplo, tanto H3ac como H3K4me3 favorecen la expresión génica, mientras
que H3K27me3 la reprime. En esta tesis se estudiaron los cambios en
metilaciones y acetilaciones de la histona H3 durante la diferenciación in vitro de
linfocitos Th17 y Treg y el control de estos procesos mediante el uso de moléculas
capaces de alterar la maquinaria epigenética. Para estudiar in vivo la relevancia de
una de estas moléculas se utilizó un modelo animal de autoinmunidad, análogo a
la esclerosis múltiple (EM) en humanos.
Los resultados obtenidos indican que durante la diferenciación in vitro de linfocitos
Treg y Th17 ocurren cambios en la metilación y acetilación de la histona H3 tanto
a nivel global como en genes clave para dichos procesos de diferenciación. Así, el
promotor de los genes codificantes para los factores de transcripción maestros
que dirigen la diferenciación hacia Tregs y Th17, foxp3 y rorc respectivamente, se
enriquece en H3K4me3 y en H3ac en el linaje que cada uno controla, mientras
que se enriquecen en H3K27me3 y se desacetilan en el linaje opuesto.
Los resultados indican además que la diferenciación in vitro de Treg y Th17 es
manipulable mediante el uso de drogas epigenéticas. Así, TSA, un inhibidor de
desacetilasas de histonas, promueve la diferenciación y la actividad supresora de
linfocitos Treg sin afectar la diferenciación de linfocitos Th17 a la vez que induce
un aumento en los niveles globales de H3ac. Por otra parte, la manipulación de los
niveles de H3K27me3, mediante el uso de los inhibidores de metilasas MTA o
DZNep, permite controlar la diferenciación in vitro de linfocitos Th17.
Finalmente, GSK-J4, un inhibidor de la desmetilasa de H3K27me3, reduce la
severidad de la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) al administrarse
in vivo. Esto posiblemente se debe a un aumento en la generación de linfocitos
Treg. PFCHA-Becas Doctor en Biotecnología 72p. PFCHA-Becas TERMINADA