Tesis Doctorado
La administración neonatal de estrógenos y andrógenos, afecta la función reproductiva de la rata adulta y la neurotransmisión monoaminérgica en hipotálamo ventromedial. estudios neuroquímicos y farmacológicos in vivo.
Autor
Sotomayor-Zárate, Ramón Eduardo
Institución
Resumen
Una gran cantidad de trabajos han demostrado que la administración neonatal
de esteroides a ratas, produce cambios deletéreos y perdurables que se
manifiestan durante la etapa adulta y afectan la fisiología normal de los órganos
reproductivos. En nuestro trabajo observamos que la administración neonatal
de xenoesteroides tiene efectos tempranos durante los primeros días de vida
postnatal y reprograma la fisiología normal del animal.
La administración de una dosis valerato de estradiol durante las primeras 12
horas de vida postnatal, produjo un aumento transitorio (72horas) en los niveles
de expresión intraováricos de los mRNA del factor de crecimiento nervioso
(Ngfb) y del receptor de baja afinidad (Ngfr), cambiando así el patrón normal de
expresión de las neurotrofinas ováricas. A nivel fisiopatológico se produjeron
cambios en el desarrollo normal de los animales, observándose un
adelantamiento en la apertura vaginal, aciclicidad estral y una disminución de
los niveles plasmáticos de progesterona. A nivel histológico y bioquímico se
observó un incremento en el contenido de la noradrenalina intraovárica y
cambios en el desarrollo folicular del ovario, como aumento de quistes
foliculares, ausencia de cuerpos lúteos y disminución de folículos primordiales.
La dependencia de los hallazgos anteriores con la activación nerviosa
simpática del ovario, fue demostrada al realizar la desnervación quirúrgica del
nervio ovárico superior. La desnervación prepuberal disminuyó el contenido
intraovárico de noradrenalina y revirtió el adelantamiento de la apertura vaginal
provocado por el estradiol, y restituyó parcialmente la distribución normal de
folículos ováricos. Es decir, la administración neonatal de estradiol programa
cambios en el desarrollo de la función ovárica en los cuales existe un
mecanismo neuroendocrino en el cual participan primariamente el Ngfb, el Ngfr
y la inervación simpática del ovario. Para verificar la especificidad del efecto
estudiamos la participación de otros esteroides como los andrógenos
testosterona y su análogo no-aromatizable la dihidrotestosterona. Cuando se
administró andrógenos a las ratas neonatas, observamos interesantemente que dependiendo de la naturaleza del andrógeno (aromatizable o no aromatizable)
se establecen importantes similitudes con los efectos producidos por la
estrogenización neonatal. Así por ejemplo, los efectos producidos por la
administración neonatal de testosterona propionato produjo en la rata adulta
ausencia de cuerpos lúteos, incremento de quistes ováricos e incremento de la
concentración nerviosa intraovárica. Sin embargo la androgenización producida
por la administración neonatal de dihidrotestosterona no afectó
considerablemente la morfología ovárica.
Cuando estudiamos los efectos a nivel del sistema nervioso central,
específicamente a nivel del hipotálamo ventromedial, se observó que la
estrogenización neonatal en la rata produjo en la vida adulta del animal un
aumento de la concentración y liberación extracelular de serotonina y
dopamina, un aumento de las concentraciones de noradrenalina y glutamato, y
una disminución de la concentración intrahipotalámica de GABA. Mientras que
en las ratas androgenizadas sólo observamos una disminución de la
concentración de serotonina y un aumento de la concentración de glutamato.
Los cambios antes descritos sugieren que las ratas estrogenizadas tienen un
aumento de la actividad nerviosa hipotalámica que puede aumentar la
liberación de GnRH y LH, favoreciendo una hiperestimulación de la función
ovárica. Por otro lado, probablemente la administración neonatal de
andrógenos es capaz de actuar a nivel hipotalámico y producir el mismo efecto
sobre la liberación de gonadotrofinas que nosotros postulamos con estrógenos.
En resumen, nuestro modelo experimental de administración neonatal de
esteroides es un modelo válido para estudiar los mecanismos de
reprogramación que a largo plazo pueden desarrollar patologías y que a nivel
reproductivo, en nuestro modelo, se relacionan con el Síndrome de Ovario
Poliquístico. PFCHA-Becas Doctor en Farmacología 107p. PFCHA-Becas TERMINADA