Tesis
Estrategias de inmunoterapias contra tumores murinos durante el estado de inmunosupresión inducido por el tumor
Immunotherapy strategy against murine tumors during state of immunosuppression induce for the tumor
Autor
Chiarella, Paula
Institución
Resumen
Aunque los animales pueden ser inmunizados contra el crecimiento de algunos tumores, la mayoría de los intentos por aplicar estas inmunoterapias para causar la regresión en tumores humanos y de animales una vez que estos se encuentran establecidos no has sido exitosos, aun cuando los tumores son fuertemente inmunogénicos. En esta tesis, nosotros demostramos que el inicio de la refractariedad a los tratamientos inmunológicos coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como “eclipse inmunológico” caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto volumen crítico (500 mm3). A su vez el inicio del eclipse se correspondió con el comienzo de un proceso de inflamación sistémica progresiva caracterizado por un aumento en el número de neutrófilos circulantes y en bazo, un alto número células mieloides inmaduras (GR1/CD11b) y una elevada concentración sérica de citoquínas proinflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6, proteína C reactiva y proteína A Amieloide. En ratones portadores de tumor, la aplicación de una sola dosis (0.75 mg/Kg) de un corticoide sintético como la dexametasona (DX) redujo significativamente los parámetros de inflamación sistémica y revirtió simultáneamente el eclipse inmunológico, lo cual fue demostrado por la recuperación de ciertos indicadores de respuesta inmune antitumoral. Otros dos tratamientos anti-inflamatorios (inodmetacina o receptor para TNF-α) revirtieron parcialmente el eclipse inmunológico, aunque el efecto no fue tan efectivo que el observado con DX. La reversión del eclipse inmunológico no fue suficiente por si solo para inhibir el crecimiento de un tumor primario. Sin embargo, cuando usamos la estrategia de dos pasos inoculando DX para revertir el eclipse inmunológico y células dendríticas (CDs) estimuladas con antígeno tumoral, como un Booster de inmunización, se observó una inhibición significativa tanto en el crecimiento de tumores establecidos como en células remanentes luego de una operación de un tumor grande establecido, a pesar de que la vacunación con CDs solamente no tuvo efecto o incluso, a veces, produjo un aumento del crecimiento tumoral. Asimismo, cuando a la estrategia de dos pasos le adicionamos un tratamiento adicional (transferencia pasiva de linfocitos näive o administración de ATRA), si bien se observó una mayor inhibición del crecimiento de los tumores, la sobrevida de los animales no fue significativa. Por lo tanto, los datos presentes en esta tesis demuestran que es necesario eliminar o mejorar el eclipse inmunológico como condición previa para permitir que una terapia inmunológica anti-tumoral pueda ser efectiva.
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