Resistance to third-generation tyrosine kinase inhibitors (TKI) is an increasingly frequent event in clinical practice; however, the exact mechanisms by which tumor cells develop such resistance allowing their survival are unknown. A case of resistance to osimertinib (AZD9291) in non small cell lung cancer, evidenced by next generation sequencing (NGS) and its possible therapeutic approach is described.La resistencia a inhibidores de tirosina kinasa (TKI) de tercera generación son un evento cada vez más frecuente en la práctica clínica, a pesar de ello, se desconoce aún los mecanismos exactos mediante los cuales las células tumorales desarrollan dicha resistencia permitiendo sus supervivencia. Se describe un caso de resistencia a osimertinib (AZD9291) en cáncer de pulmón de celulas no pequeñas, evidenciado por secuenciamiento genético (NGS) y su posible planteamiento terapéutico.