Tesis de Licenciatura
Efectos de la activación in vivo del receptor GABA-A al nacimiento, sobre los niveles de expresión de algunos marcadores GABAérgicos y la susceptibilidad convulsiva en la rata hembra de quince días de edad.
Fecha
2016-12-05Autor
Flores Huitrado, Jessica Karina
Institución
Resumen
RESUMEN
La inmadurez del sistema nervioso, caracterizada por actividad neuronal
predominantemente excitadora y sincrónica como parte del proceso de diferenciación
asociada al desarrollo, constituye una condición que favorece la alta susceptibilidad
convulsiva del neonato. En este sentido, en etapas tempranas del desarrollo, el GABA
produce despolarización neuronal y contribuye a la excitación; a lo largo del desarrollo,
la señalización mediada por GABA se modifica hasta producir hiperpolarización
neuronal e inhibición. Ambos efectos, son mediados por la activación del receptor
GABA-A, un canal iónico activado por ligando que permite la difusión facilitada del ión
cloruro (Cl¯). Así, el efecto de la activación del receptor GABA-A depende del gradiente
electroquímico del Cl¯, el cual a nivel neuronal es determinado por los niveles de
expresión funcional de dos cotransportadores catión-cloruro, conocidos como NKCC1 y
KCC2, que actúan como importador y exportador de Cl¯, respectivamente. En etapas
tempranas del desarrollo la expresión de NKCC1 predomina sobre la de KCC2, la
concentración intracelular de Cl¯ es alta y al activarse el receptor GABA-A, el ión sale
despolarizando a la neurona. La expresión de KCC2 aumenta con el desarrollo hasta
disminuir la concentración intracelular del Cl¯, por lo que al activarse el receptor GABAA
se produce la hiperpolarización. La excitación neuronal producida por GABA se ha
relacionado con diferentes patologías, tales como la epilepsia, el autismo, la
esquizofrenia, entre otros. Estudios in vitro han demostrado que, en etapas tempranas
del desarrollo, la activación neuronal dependiente del receptor GABA-A puede
aumentar la expresión de KCC2. En este trabajo, con el objetivo de promover la
activación in vivo del receptor GABA-A en la rata hembra recién nacida, los animales
recibieron una sola administración del agonista epecífico para este receptor: el
muscimol (1 mg/kg de peso corporal, vía subcutánea (s.c.), 12-24 horas después del
nacimiento). Al día postnatal (DP) 15, después del tratamiento, el nivel de expresión de
las subunidades α1 y γ2 del receptor GABA-A, así como la del transportador KCC2, se
evaluaron mediante la técnica de western-blot en la corteza entorrinal y el hipocampo.
Además, también se evaluó la susceptibilidad a las crisis inducidas por el
iv
convulsionante 4-aminopiridina (4-AP; 2 mg/kg del peso corporal por vía s.c.) en la
misma edad. Los resultados obtenidos muestran que la aplicación de muscimol en la
rata hembra recién nacida disminuye la susceptibilidad a las crisis convulsivas y
aumenta la expresión de las proteínas de las subunidades α1 y γ2 del receptor GABAA,
así como la del transportador KCC2. Esto sugiere que la inhibición mediada por
GABA es más eficiente después del tratamiento con muscimol. Además, este efecto es
similar a lo observado en machos, debido posiblemente a que en ambos sexos la
activación del receptor GABA-A en el recién nacido produce excitación. Sin embargo, el
efecto del tratamiento con muscimol sobre el control de las crisis en la rata hembra que
se reporta aquí, es menos pronunciado que lo reportado previamente en la rata macho.
Por lo que consideramos que deben realizarse más estudios que nos permitan
caracterizar mejor los efectos del tratamiento con muscimol aplicado en este trabajo,
pues podría llegar a representar una opción terapéutica para el tratamiento de las
epilepsias en la etapa neonatal.