Modelamiento molecular de inhibidores de la recaptación de Serotonina ISRS análogos a fármacos comerciales mediante relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR)

Abstract

El presente proyecto, expone el diseño de nuevos fármacos ISRS, para el tratamiento de la depresión, buscando generar moléculas capaces de producir una disminución en los efectos secundarios de los mismos. Para esto se utilizó un modelo QSAR basado en redes neuronales para la predicción de la concentración inhibitoria media (IC50), cálculos de afinidad por la proteína de membrana SERT, mediante docking molecular y predicción de toxicidad mediante pruebas de toxicidad en ecosistemas acuáticos, mutagenicidad, carcinogenicidad e inhibición del gen hERG; Para esto se utilizaron los softwares, Matlab, Autodock Vina y PreADMET, respectivamente. Se modelaron 113 moléculas basadas en parámetros de modificación de volumen, adición de grupos funcionales, cambios en la estereoquímica de las moléculas, adición de halógenos y evaluación de isómeros estructurales. Finalmente, a partir de los resultados de IC50, afinidad y toxicidad se presentaron dos moléculas promisorias de alto interés para el grupo INQA y para el presente proyecto, siendo estas, análogos a los fármacos Paroxetina y Vilazodona. Se propone como primer potencial fármaco ISRS el análogo 18 de la Paroxetina por modificaciones de tamaño, resaltando el resultado no mutágeno en la prueba “Ames_test” de toxicidad, un resultado de IC50 menor al de la molécula original y un coeficiente de afinidad que a pesar de no ser más electronegativa que la original es considerablemente bueno con respecto a las moléculas del dataset inicial. Adicionalmente se presenta como segundo potencial fármaco ISRS el análogo 24 de la Vilazodona por adición de grupos funcionales, resaltando sus resultados de toxicidad en algas (“algae_at”), crustáceos planctónicos (“Daphnia_at”) y peces (“Minnow_at”, “Medaka_at”), menores con respecto a los de la Vilazodona original, un resultado de IC50 menor y una afinidad mas electronegativa con respecto a la molécula original.