Abstract P2-20-03: Estrogen-depletion therapies prevent and delay progression of brain metastasis

Abstract

Introducción: Los cánceres de mama triple negativos (TNBC, que carecen de receptor de estrógenos (RE), receptor de progesterona y HER2), se presentan tres veces más frecuentemente en mujeres premenopáusicas y metastatizan con rapidez a cerebro y pulmones. Las pruebas clínicas y experimentales demuestran que el estrógeno, la principal hormona ovárica premenopáusica, favorece las metástasis del TNBC, a través de su acción sobre el microambiente tumoral. Hemos demostrado que el 17-β-Estradiol (E2) promueve las metástasis cerebrales experimentales (BM) de células TNBC al inducir a los astrocitos con receptores de estrógeno positivos (ER+) del nicho cerebral a secretar factores de crecimiento que promueven la migración, invasión y crecimiento de las células cancerosas. Dado que el 53% de las mujeres premenopáusicas con TNBC desarrollan BM y el 80% mueren en el plazo de un año, ahora es fundamental definir si el bloqueo de la señalización de estrógenos podría tener valor terapéutico para prevenir o retrasar la progresión de BM. Resultados: Para evaluar si la depleción de E2 podría prevenir la colonización metastásica cerebral, se inyectaron por vía intracardíaca (ic) sublíneas tróficas cerebrales de TNBC humano (231BR), TNBC murino (4T1BR5), una línea celular no seleccionada de TN singénica con ratones C57BL (E0771-GFP-luc) dos días después de la iniciación endocrina, en ratones hembra ovariectomizados (OVX) tratados con a) E2 (niveles equivalentes a los encontrados en mujeres premenopáusicas), b) placebo (OVX), o c) el inhibidor de la aromatasa (IA) letrozol (OVX + Letrozol) para bloquear la síntesis cerebral y periférica de E2. Los BM se cuantificaron histológicamente, mediante IRM o imágenes ex vivo de los cerebros en el momento de la eutanasia. Los ratones tratados con E2 e inyectados con células E0771-GFP-luc mostraron una media de 6,6 ± 3,5 conglomerados metastásicos por ratón, en comparación con 3,6 ± 3,2 y 1,8 ± 1,8 en ratones tratados únicamente con OVX o con OVX + letrozol (un aumento de 3,6 veces, P=0,0013, E2 frente a OVX + Let). Las imágenes de cerebros extirpados mostraron resultados comparables, con un flujo total medio de fotones de 5,1 × 106 ± 5,3 × 106 en E2 frente a 1,1 × 106 ± 1,5 × 106 en OVX + letrozol (P=0,0056). Se observaron efectos preventivos similares de la depleción de E2 en ratones inyectados con células 4T1BR5 y 231BR, utilizando la cuantificación histológica y la IRM como criterios de valoración. Para evaluar si las terapias de depleción de E2 podían disminuir la progresión metastásica cerebral en un modelo terapéutico que imitara el escenario clínico, se inyectaron células E0771-GFP-luc en ratones OVX que habían sido suplementados con E2 y se dejó que se desarrollaran metástasis durante 6 días. A continuación, los ratones fueron asignados aleatoriamente a a) E2, b) E2-supresión (E2WD) o c) E2WD + letrozol, y luego todos los ratones fueron irradiados (irradiación de todo el cerebro, dosis única, 15 Gy) para imitar el estándar actual de atención para los BM. Todos los ratones fueron eutanasiados 10 días después, cuando los ratones tratados con E2 mostraron signos de deterioro del SNC. Los ratones que recibieron E2WD+letrozol mostraron la menor carga de BM en comparación con los ratones que permanecieron en tratamientos con E2, según se evaluó mediante cuantificación histológica (0,7 ± 1,2 frente a 6,5 ± 5,3 grupos metastásicos, respectivamente, P=0,0132) e imagen cerebral ex vivo (flujo medio total de fotones 3,4 × 105 ± 4,1 × 105 en E2WD + let frente a 3,1 × 106 ± 1,4 × 106 en E2, P=0,037).