Design, synthesis and cytotoxic evaluation of a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) by virtual screening

Abstract

La depresión es una de las enfermedades mentales más comunes y afecta a casi 300 millones de personas. Según la OMS, la depresión es una de las principales causas de discapacidad y morbilidad en el mundo. Las personas que padecen esta enfermedad requieren tratamiento tanto psicológico como farmacológico, ya que los episodios depresivos graves suelen desembocar en suicidio. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) son antidepresivos muy utilizados que actúan sobre el transportador humano de serotonina (hSERT). La cristalización del hSERT y los datos experimentales disponibles permiten utilizar herramientas computacionales de coste y tiempo eficientes, como el cribado virtual (VS), en el desarrollo de agentes terapéuticos. En este trabajo sintetizamos, caracterizamos y evaluamos la actividad biológica de un nuevo análogo ISRS de la paroxetina, diseñado racionalmente mediante la aplicación de un modelo QSAR basado en redes neuronales artificiales y un análisis de acoplamiento molecular sobre hSERT. El análogo N-sustituido 18a mostró mayor afinidad por el transportador (-10,2 kcal/mol), menor valor Ki (1,19 nM) y un perfil toxicológico más seguro que la paroxetina y se sintetizó con un rendimiento del 71%. La citotoxicidad in vitro del análogo se evaluó utilizando líneas celulares de glioblastoma humano (U87 MG), neuroblastoma humano (SH SY5Y) y fibroblastos murinos (L929). También se evaluó la capacidad hemolítica del compuesto en eritrocitos humanos. Los resultados mostraron que el análogo 18a no mostró actividad citotóxica en las líneas celulares utilizadas y no tiene actividad hemolítica en ninguna de las concentraciones ensayadas, mientras que con paroxetina se observó hemólisis a 2,3, 1,29 y 0,67 mM. En base a estos resultados, es posible sugerir que el análogo 18a podría ser un nuevo y prometedor candidato a ISRS para el tratamiento de esta enfermedad.